肺癌分子靶向治疗新进展

    1.肺癌分子靶向治疗新进展
    近几年来，肺癌的分子靶向治疗取得了较大的进展，靶向治疗新药不断涌现，在临床试验或正式临床应用中取得非常鼓舞人心的结果，其中最引人注目的有：, erbitux)和beviressa (zd1839，gefitinib) 、osi774(tarceva, erlotinib)、herceptin(trastuzumab，贺赛汀)、imc-c225 (cetuximabacizumab(avastin)等，本文对这一新理念新疗法作一综述。
　  肺癌是目前发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其治疗也成为人们关注的焦点，传统的化疗和放疗由于缺乏特异性，取得疗效的同时也往往给患者带来较大的毒副作用。因此，选择肺癌细胞特异的分子靶点，应用针对该靶点的药物进行治疗，在取得明显疗效的同时，又避免对正常细胞的伤害。这种高效低副作用的治疗模式，越来越被肿瘤学术界和广大患者所认同。近几年来，随着对肺癌分子生物学行为的不断深入研究，发现了多个可用于治疗的特异性靶位点，有多种靶向治疗药物已被fda批准用于临床应用或正在进行临床试验研究，以下简要介绍这一领域的一些主要进展：
　　肺癌分子靶向治疗常用的治疗靶点有：细胞受体、信号传导和抗血管生成等，其中表皮生长因子受体(egfr)是目前最为主要的靶点，有多种药物均是针对此靶点，且在临床试验或临床应用中取得很好疗效。
 
　　肺癌分子靶向药物主要有两类，小分子化合物和单克隆抗体，小分子化合物常用的有：iressa (zd1839，gefitinib)和osi774等；单抗类分子靶向药物常用的有：herceptin(trastuzumab，贺赛汀)、imc-c225(cetuximab, erbitux)和bevacizumab(avastin)等。
1 小分子化合物类分子靶向治疗
    1.1 iressa (zd1839，gefitinib)
　　iressa (zd1839，gefitinib)是一种口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(egfr-tk)拮抗剂，属小分子化合物，2003年5月被fda批准单药用于经含铂类或泰素帝方案化疗失败的晚期非小细胞肺癌。egfr高表达的肿瘤细胞侵袭性强、易转移、疗效差，患者预后不好。egfr的表达与肿瘤细胞的酪氨酸激酶活性有关，egfr过表达的肿瘤细胞接受细胞生长信号，激活细胞内某些基因表达，加速细胞分化，释放更多的血管生成因子和促转移因子。抑制egfr的过度表达可以抑制肿瘤细胞的生长。目前iressa主要用于治疗非小细胞性肺癌(nsclc)，对乳腺癌、前列腺癌及头颈部肿瘤等也证实有效。采用单药iressa治疗142例经含铂类或泰素帝方案化疗失败的晚期nsclc的临床ⅱ期试验结果显示：采用250mg/天剂量组的显效率为(cr+pr )14%(9/66)，采用500mg/天剂量组的显效率为(cr+pr )8% (6/76)，女性和未吸烟者有更好的疗效，采用zd1839联合化疗，对化疗没有益处，因此，不提倡化疗与zd1839联用[1]；另有研究报道单药治疗化疗失败的晚期nsclc可取得53%(cr+pr+sd)的疾病控制率[2]；采用zd1839治疗nsclc，还可提高患者的生活质量[3]；zd1839联合放疗治疗nsclc，对放疗有增敏效应[4]； iressa的主要毒副作用为消化道反应和痤疮样皮疹，患者均容易耐受。
    1.2 osi-774 (tarceva, erlotinib, r 1415, cp 358774, nsc 718781)
　　osi-774 (tarceva, erlotinib, r 1415, cp 358774, nsc 718781) 也是一种表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(egfr-tk)拮抗剂，属小分子化合物，2002年9月，美国fda批准其作为标准方案治疗无效的晚期nsclc的二线或三线治疗方案[5]。一项osi-774单药治疗复治的晚期非小细胞肺癌的ⅱ期临床试验研究结果显示：显效率12.3%，稳定率38.6%；另有一项osi-774单药治疗细支气管肺泡癌的ⅱ期临床试验研究结果显示：显效率26%[6],且患者均容易耐受。多项联合化疗药物的临床试验研究也在进行之中[7,8,9]，主要的联用药物有泰素d、健择+顺铂，卡铂+泰素。有些临床试验研究有了初步的结果：l. forero[30]等联合osi-774、泰素和卡铂治疗9例恶性肿瘤患者，在第一周期的osi-774治疗前3天给予泰素和卡铂治疗，1例非小细胞肺部患者接近cr，1例非小细胞肺癌者和1例阴茎癌患者达到mr，病情稳定超过4个月，osi-774无明显增加化疗的毒副作用。
    1.3 其他的小分子化合物靶向治疗药物
　　其他的小分子化合物靶向药物包括：ci-1033，一种不可逆的erb酪氨酸激酶抑制剂[10]； pki166 、gw572016和ekb 569，均可同时抑制egfr和her-2的双功能酪氨酸激酶抑制剂[10]；sch66336，一种蛋白激酶c抑制剂[11]；ly317615，一种蛋白激酶cb抑制剂[11]；tnp-470，一种血管内皮抑素[11]； su6668, su11248, ptk787/zk222584和zd6474，均为血管内皮生长因子受体抑制剂[12, 13]；sch66336 (lonafarnib)和r115777，均为法尼醇蛋白转移酶抑制剂，可特异抑制多药耐药蛋白1和蛋白2[14] 。这些小分子化合物靶向治疗药物治疗肺癌(包括小细胞肺癌(sclc)和非小细胞肺癌(nsclc)的临床试验研究均在进行之中。