非小细胞肺癌的药物治疗新进展

本文介绍两类在临床前药理试验和临床试验中治疗nsclc的新药,一类是化疗药物，另一类是非化疗性药物。一部分在临床前药理试验中证实有效的新一代化疗药物，已获准在临床中试用。紫杉醇类（taxanes）、双氟去氧胞苷（gemcitabine）和喜树碱类（camptothecin）在临床前药理试验和ⅱ、ⅲ临床试验中已证实比第一代化疗药物（如铂类）更为有效地治疗各种细胞类型的nsclc。另外，体外实验研究表明这些药物之间无能为力交叉耐药现象,在实际临床观察中亦似乎如是。实际上，对以往的标准化疗方案无效的患者，这些药物一样显效。另一个有趣的现象是这些药物在鳞癌和非鳞癌类型的nsclc患者有不同的效果。
　　在治疗nsclc的新药中，有一大类不同于以往的化疗药物，属非化疗性药物，最具有应用前景，包括：1抗转移和抗血管生成药物 2干扰生长因子和信号传导通路的小分子药物 3基因治疗．
　　金属蛋白酶类（mmp），如：胶原酶、基质溶解素、明胶酶是一种在肿瘤的生长和转移过程中降解细胞外基质（ecm）的蛋白溶解酶，通过应用一些金属蛋白酶抑制剂，可以防止细胞外基质被破坏，起到抗肿瘤转移的作用。这些抑制剂包括原型的batimastat和口服复合物型的marimastat，均属于低分子多肽，通过与金属蛋白酶的锌原子相互反应，起到抑制mmp的作用。在动物实验中，显示可以阻断肿瘤转移和肿瘤新生血管形成。一些未公开发表的报告指出在肺癌的治疗上亦有作用。i 期临床试验显示毒性很小。
　　一些实验显示在实体性肿瘤的生长和转移过程中，微血管的生成起劲到重要的作用。苏拉明（suramin）是第一种证实有抑制新生血管形成作用的药物，在体外肺癌细胞株的实验中，可起到抑制肿瘤细胞生长的作用，但在临床试验中，未见对nsclc起作用。一些苏拉明的类似物，例如fce26644，因毒性较小且使用方便，已合成并进行ⅰ期临床试验。最近，出现一些更有效的抑制血管生成的药物，例如：angiostatin和endostatin，已分析出分子结构和序列，angiostatin是纤维蛋白溶解原上的38kd的片段，endostatin是胶原上的20kd的c端片段。它们特异性地抑制血管内皮细胞的增殖，调节转移细胞的生长和凋亡过程，从而抑制肿瘤的生长。虽然停药后会出现肿瘤再生的现象，但在肿瘤试验模型（包括levis肺癌）上，肿瘤细胞对第二个疗程的同一药物治疗仍敏感，无耐药现象，这是与常规化疗药物不同的地方。这两种药在多种肿瘤（包括肺癌）的治疗上将有极为广阔的应用前景。其他一些抑制血管生成的药物，如：tnp－470(一种合成的烟曲霉素类似物)、thalidomide、vitaxine和squalamine正进行临床前药理试验中。
　　抗生长因子治疗有两种途径，一种是通过阻止生长因子与受体结合，另一种是在生长因子与受体结合后影响有丝分裂的信号传导过程。酪氨酸激酶（ptk）和蛋白激酶（pkc）在肿瘤细胞的信号传导过程中起关键性作用，抑制这两种酶的活性就可以抑制肿瘤的生长。pkc抑制剂还能增强肿瘤细胞对细胞毒性药物的敏感性。这些抑制剂即将进行包括肺癌在内的临床试验。另一类影响细胞信号传导的酶是法尼基转移酶（farnesyltransferase），在ras蛋白与细胞膜结合引起转化的过程中，法尼基化是必不可少的。一些具有影响h－ras和k－ras蛋白法尼基化 的复合物已经研制出来，在包括a－549肺癌模型的多种肿瘤模型的试验中，可以抑制90％的肿瘤生长。一些复合物正在用于包括治疗nsclc在内的ⅰ期临床试验。
　　基因疗法，特别是基因置换疗法，被认为是有希望的新疗法，在包括nsclc的肿瘤治疗上受到广泛的关注。通过基因转移纠正肿瘤基因缺陷，从而调控细胞的生长和凋亡。尤其是发现在有多基因缺陷的肺癌细胞株上，通过纠正一个关键性的基因缺陷，比如p53基因，就可以抑制肿瘤细胞的生长。在临床前药理试验的肺癌动物模型上，在瘤体内注入带有病毒载体的野生型p53基因，肿瘤出现消退。另外，在肺癌动物模型上，通过野生型p53基因的转移，可以增强机制为干扰肿瘤细胞dna合成的化疗药物（如铂类）的敏感性。在nsclc的临床治疗中，利用逆转录病毒和腺病毒为载体的野生型p53基因转移疗法，已观察到抑制肿瘤生长的作用。目前正在进行单独野生型p53基因转移疗法和与化疗配合治疗效果比较的研究