青光眼药物

    2.2.9 5-MCA-NAT 褪黑激素受体激动剂,降低实验性猴高眼压模型的眼压.降压效应至少持续18h[39]。
    2.2.8黑皮质素（melanocortins） 已经被证实其在正常眼的房水中也存在。有实验发现在生理剂量下促黑素即可引起眼压较为持久的下降。实验中没有副反应。促黑素和其类似物因其降低眼压的能力、很少出现的副反应以及抗变应性抗炎特性有望成为新的抗青光眼药物[38]。
    1.1.5胆碱能受体激动剂 胆碱能受体激动剂又称拟副交感神经药物或缩瞳剂,主要用于临床的是毛果芸香碱 。降压机制在原发性开角型青光眼主要是收缩睫状体纵行肌,牵拉巩膜突和小梁网,使小梁网网眼张开促进房水外流,可降低眼压约20％～30％[13]；在原发性闭角型青光眼主要是收缩瞳孔括约肌,产生缩瞳作用，拉紧虹膜，使堆积在前房角周边的虹膜离开前房角前避 ,开放房角。这类药物全身副作用较少，比其他抗青光眼药物便宜。缺点是瞳孔缩小、近视加深、前葡萄膜炎、视力下降等。
    大多数青光眼患者单用一种药物降眼压效果不理想，需要联合用药。联合用药可以增强降眼压的效果并且可以减少单用一种药物的副作用。目前已有联合制剂推向市场，但一般来说，联合型药物应避免在初始治疗时应用[14]。Cosopt（包括噻吗心胺和多佐胺）是首先被FDA认可的联合型抗青光眼药物，降眼压效果近似于拉坦前列腺素[15]，较单用溴莫尼定、噻吗心胺效果好[16]。其它的组合还有毛果云香碱－肾上腺素、前列腺素和胆碱能类似药[17,18]、拉坦前列腺素和噻吗心胺[19]、噻吗心胺加阿法根或毛果云香碱、前列腺素类和β受体阻滞剂。当前的联合趋势多是以噻吗心胺与其它药物，如曲伏前列腺素、比马前列腺素、溴莫尼定、匹罗卡品等。而以与溴莫尼定联合应用也显示较好的前景[20]。
    1.3联合用药
    2.2.1 11β羟化类固醇脱氢酶（11β-HSDⅠ）抑制剂 在周围组织，钠和水的转运主要由皮质激素和11β羟化类固醇脱氢酶的同工酶调节。通过RT-PCR等技术研究发现睫状体上皮上不仅有糖皮质、盐皮质激素受体还有11β－HSDⅠ型的表达。11β－HSDⅠ促进可的松转化为氢化可的松，而在POAG患者房水中氢化可的松的浓度超过了可的松的浓度。11β－HSDⅠ的抑制剂可以抑制这个过程来调节钠水转运进而减少房水的生成降低眼压。例如苷珀酸（CBX）可以降低高眼压志愿者眼压约10％[27]。
    1.1.2 α－肾上腺素受体激动剂 肾上腺素：是第一种用于治疗POAG的拟交感活性药物，对α和β受体均有兴奋作用。其降压作用机制是增加房水排出,也能部分地减少房水生成。肾上腺素可引起一过性结膜血管收缩，随后出现反跳性血管舒张及严重的红眼症状，导致结膜色素沉着。可乐定（clonidin）、阿可乐定（apraclonidine）和溴莫尼定（brimonidine）分别为第一代、第二代和第三代的选择性α2受体激动剂。对心肺的副作用较小。主要的副作用为过敏反应，阿可乐定和溴莫尼定均可导致过敏反应，但前者程度较重，这可能与前者快速氧化成能产生抗原及触发过敏反应的反应物有关。其他不良反应包括口干、疲倦和抑郁等。这类药物还应慎用于抑郁患者，特别是正在使用三环类抗抑郁剂或单胺氧化酶抑制剂的患者。因为存在发生中枢神经系统抑制的危险，溴莫尼定的应用应该十分谨慎，至少对于小于5岁的幼儿尤应如此。此外，有研究表明溴莫尼定通过防止线粒体内膜的跨膜电位下降和抗调亡基因BCL-2表达水平的下降而显示出了一定的抗视网膜神经节细胞调亡的作用，从而可以提高受损神经节细胞的生存率[5-7]。因此，溴莫尼定在对β－阻滞剂无效或需联合用药的患者显示了较好的疗效。
    1.2.2高渗脱水剂 高渗脱水剂以甘露醇为代表,通过提高血浆胶体渗透压来降低眼压。其特点是起效快维持时间短。在高血压、心功能不全、肾功能不全患者要注意观察全身状况,防止意外。过多或过长应用易引起脱水、电解质紊乱。
    2.3.6线粒体膜稳定剂 线粒体也参与了细胞的调亡过程。前面所述的溴莫尼定就可以在一定程度上通过降低线粒体内膜的电位减缓调亡损伤。CGP3466B在神经变性动物模型中就表现出了能够维持线粒体完整和稳定的作用[47]。
    2.3神经保护类药物
    1青光眼药物治疗的回顾
    2.4改善眼部血流动力学的药物
    1.1.3局部应用碳酸酐酶抑制剂 碳酸酐酶抑制剂包括多佐胺（dorzolamide）和布林佐胺(brinzolamide，Azopt派立明)，通过减少房水的分泌而降低眼压。局部用药比全身给药副作用少， 但降眼压效果不及口服制剂。
    2.3.3钙离子通道拮抗剂 青光眼RGC调亡的多种机制均与细胞内Ca2＋的改变有关。钙离子通道阻滞剂通过抑制Ca2＋和细胞内Ca2＋释放阻断兴奋性氨基酸介导的毒性，同时还具有抑制自由基，增加血流和稳定细胞膜的作用。
    2.1细胞骨架干扰剂 细胞骨架与细胞的形态、迁移、增殖有关，也是组成细胞之间、细胞和基质之间连接的主要成分。利用药物来影响小梁网或Schlemm管细胞骨架肌动蛋白的完整性或收缩性，进而降低房水外流阻力，达到降压目的。
    2.3.1神经营养因子 神经营养因子是一些对神经细胞的生长、分化、增殖、再生及功能特性的表达均有重要调节作用的多肽或蛋白质。通过对人眼和实验性青光眼的研究发现，眼压升高造成对视神经的直接压迫，视神经轴索受到损伤，顺向及逆向轴浆流转运均受到干扰，由此引起逆行运输供应神经节细胞胞体营养的神经营养因子不足，视网膜神经节细胞发生凋亡。替代或通过转基因等基因治疗的方法表达神经营养因子，对青光眼视网膜神经节细胞损伤的修复及防止其进一步损害起着重要的作用。目前认为至少存在4种可溶性的对光感受器有营养保护作用的神经营养因子家族:成纤维细胞生长因子（FGF）、睫状神经营养因子（CNTF）、脑源性神经营养因子（BNDF）、胰岛素样生长因子（IGF）[40]。FGF: 目前已有九个成员得到确认。有实验发现视网膜上表达b-FGF的细胞不仅有神经胶质细胞还有光感受器细胞、双极细胞。但视锥细胞并没有显示有表达[41]。CNTF ：由Schwann细胞合成并储存在细胞内，浓度也较高，但分泌量却非常少。机制尚不清楚。但是在受到机械性损伤后可通过上调相应的mRNA来提高它的分泌量[42]。BNDF：这是一个比较大的家族，包括NGF、NT-3、NT-4/5等。目前认为BDNF是对RGC作用最强的神经营养因子。IGF: IGF主要与组织的增殖和分化有关，其受体在人体内的表达分布很广泛，在眼内主要分布在神经节细胞层和内核层，IGF的mRNA则主要在神经节细胞、脉络膜和睫状突的上皮细胞发现[43]。

青光眼药物治疗的回顾和展望
    虽然发现并研究了不少神经保护的药物，但只是作为降眼压的辅助治疗，且疗效并不很确切。应用于青光眼的神经保护药物要满足4条标准：1视网膜和视神经上要有特定的受体。2靶受体的激活应能增强相应神经元的耐损伤能力。3药物在安全的药理学剂量下应能分布到视网膜和视神经。4青光眼的神经保护药物应经过临床验证。
    2.2.4内皮素系统（ET） ET-1在眼部主要分布在视网膜、视神经和睫状体上皮等部位。在青光眼患者和青光眼动物模型的房水和视乳头中都观察到ET-1水平的上升，而ET-B受体水平的上调。有实验发现用地塞米松处理的人无色素睫状体上皮细胞合成糖皮质激素能力增强，引起ET-1的mRNA浓度依赖性的升高，进而使ET-1的释放量大大增加[32]。选择性的内皮素受体拮抗剂很可能会成为新的抗青光眼药物的方向[33]。
    2.3.8促红细胞生成素 玻璃体内给予人促红细胞生成素可以保护视网膜神经节细胞。经过促红细胞生成素处理的大鼠神经节细胞计数与正常对照组没有显著性差异，提高了神经节细胞的生存率，具体的作用机制有待进一步的研究[49]。
    青光眼是目前主要致盲原因之一。眼压升高是青光眼发展过程中视神经损伤的主要危险因素。降眼压治疗是目前最主要的治疗方法，及时有效地降低眼压可减缓病程及降低对视功能的损害。药物降低眼压是目前最主要的治疗青光眼方法之一，现就青光眼的药物治疗作一综述。
    1.1.4前列腺素衍生物 前列腺素衍生物包括拉坦前列腺素（Latanoprost）、比马前列腺(Bimatoprost)、曲伏前列腺素(Travoprost)、乌诺前列腺素(Unoprostone)和贝美前列腺素（lumegen）等。主要通过增加葡萄膜巩膜途径房水外流而降低眼压，少数药物尚有增加小梁网房水外流的功能，如贝美前列腺素。单用此类药物的降眼压效果比单用其他类药物要好[8,9]。此外，因为这类药物与其它的抗青光眼类药物的作用机制不同，可与其他抗青光眼类药物产生协同作用，加上这类药物的副作用较少，常见的副作用为结膜充血，睫毛增长和虹膜色素增多等，多见于淡褐色虹膜[10,11]。该类药物已成为开角性青光眼的一线用药。考虑到前列腺素受体全身分布的广泛性，除非在其他药物不能达到预期治疗目标的情况，不建议孕妇患者使用[12]。
    2青光眼药物治疗的展望
    目前，降低眼压是青光眼治疗最有效的方式。因此寻找更为有效，副作用更少并且便宜的降眼压药物仍是治疗青光眼的主要方向。视神经保护治疗作为一种辅助治疗的方式也展现了很好的应用前景 。近年来发现了一些新类型的药物，下面对它们做一介绍。
    2.3.2谷氨酸受体拮抗剂 谷氨酸通过其受体介导了青光眼视网膜神经节细胞（RGC）的调亡，玻璃体腔内高浓度谷氨酸本身就能直接导致 RGC死亡数量减少 。许多研究证实谷氨酸受体拮抗剂的应用可以减轻和预防RGC的不可逆损伤。
    2.2.6阿糖腺苷（adenosine） 也被认为是有应用前景的降低眼压的药物，而且研究发现其2-(1-octyn-1-yl)衍生物2-AAs才具有降眼压的作用，机制可能是通过A(2)受体增加房水的外流[36]。
    2.3.9 M10 金属鳌合物具有和抗氧化剂一样的保护神经元细胞免遭氧化损伤的作用，有研究者设计并合成了以氨基酸为载体的具有清除自由基和金属鳌合物两种功能的水溶性双功能分子M10，且有较低的细胞内扩散，其作用较只具有一种功能的更好[50]。
    2.2.2五羟色氨受体激动剂 人小梁细胞可以检测到表达5HT2A和 5HT2B受体的mRNA[28]。1-((S)-2- Aminopropyl- 1H-indazol-6-ol (9)是高选择性的5-HT（2）受体激动剂，较其它亚型激动剂更具溶液稳定性。可以降低清醒状态下高眼压猴模型眼压的33%[29]。5-HT(2)受体激动剂已经被认定为一个新的用于治疗青光眼的分类因素。
    除了降低眼压和神经保护之外，改善眼部的血液循环也作为青光眼治疗的一种策略。研究发现左旋精氨酸[51]、昔多芬[52]可以改善眼底血供。降低眼压本身就可以在一定程度上使眼底的血管扩张，增加血供。某些降低眼压的药物也有一定程度的扩张血管的作用[53]。
    1.2全身用治疗药
    2.3.7银杏叶提取物 银杏叶的提取物主要成分是银杏甙B，可使部分正常眼压性青光眼患者的视野损害减轻或减缓，但其机制不明[48]。
    1.1眼局部的降眼压药物
    1.1.1 β－肾上腺素能拮抗剂 β－肾上腺素能拮抗剂（Beta adrenergic antagonists）简称β－阻滞剂 （beta blockers）本类药物通过阻断肾上腺素和去甲肾上腺素与β受体的结合，使睫状体上皮细胞中环磷酸腺苷（cAMP）水平降低，减少房水的生成，从而降低眼压。在减少房水生成的同时，也可在一定程度上减少房水通过小梁网的外流量[1]。不良反应多见于心血管系统和呼吸系统，禁用于较严重心血管系统疾病和呼吸系统疾病者。目前临床上使用的β－阻滞剂主要有5种:倍他洛尔（Betaxolol） 为选择性β1受体阻滞剂，具有一定的钙通道阻滞功能，可以改善因视网膜缺血造成的神经节细胞的调亡[2]。也有研究发现它可以一定程度上保护神经节细胞免于因谷氨酸水平升高造成的损害[3]。噻吗洛尔（timolol）、左布诺洛尔（Levobunolol，Betagan）、卡替洛尔（Carteolol ）、美替洛尔（Metipranolol)都是非选择性β－阻滞剂。长期使用噻吗洛尔患者视网膜血管管径相对增加，视神经纤维层显著增厚，视杯显著缩小并伴有视盘颜色恢复。多变量分析显示，这些眼底改变与治疗中的眼压下降无明显相关性[4]。
    2.1.5溶血磷脂酸和鞘氨醇 LLPA、SIP是生理性内皮分化基因受体兴奋剂，可以通过增加肌球蛋白轻链磷酸化和活化RhoGTPase活性增加离体猪眼房水外流易度而降低眼压。这个结果可能显示了房水外流的一种生理性负性调节机制[26]。
    2.2.7血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin- converting enzyme inhibitors,ACEI） 有实验发现主要用于高血压的ACEI依纳普利、雷米普利、福森普利有较为明显的降低眼压的作用。推测其可能的机制：一是通过胆碱脂酶的作用，二是提高眼局部的缓激肽水平，进而增高眼内前列腺素的水平而降低眼压[37]。
    2.3.4一氧化氮途径的抑制剂 一氧化氮是在NOS(nitric oxide synthase )作用下由L-精氨酸产生，具有自由基的性质，可损伤神经细胞。抑制NO的生成可保护缺血和兴奋性毒素介导的神经元损伤[44]。抑制NO的途径有： （1）抑制NOS活性，常用的L-NMMA、L-NAME、L-NMA、L-NAA、L-NA、L-NIO。上述NOS抑制剂可完全阻止NOS合成NO。（2）调节谷氨酸代谢：左旋精氨酸和左旋赖氨酸可影响精氨酸的转运，抑制NO合成。（3）抑制NOS的合成 皮质类固醇激素可以抑制细胞因子的产生和直接抑制细胞因子对诱导型NOS的诱导。（4）抑制NO的作用：美蓝可将细胞内的铁离子氧化为高价铁离子从而阻滞NO与钙酶结合，抑制NO的作用。
    2.2.5核苷酸（nucleotides） 房水中已经发现有AP(4)A和AP(5)A的存在。有研究发现眼局部应用AP(4)A可以降低眼压而AP(5)A却可以升高眼压，认为AP(4)A和其它二核苷酸至少是间接通过小梁网上的P2Y(1)受体使房水外流增加达到降低眼压的目的[34,35]。
    2.1.4钙调素结合蛋白 钙调素结合蛋白（caldesmon）是具有多种功能的肌动蛋白骨架调节剂。可以影响肌动蛋白的收缩性和聚合性。 钙调素结合蛋白高表达的细胞，其肌动蛋白骨架结构重置，黏附斑、细胞-基质黏附降解消失，细胞-细胞连接稳定性下降。这种作用可以用在青光眼的治疗上通过提高房水外流易度产生治疗作用[25]。
    2.1.1蛋白酶抑制剂 H-7和HA1077[21]是广谱的蛋白酶抑制剂，可以抑制多种蛋白酶；ML-7是一种高度特异的肌球蛋白轻链激酶抑制剂；Y-27632和H-1152是HA1077的衍生物，选择性RhoA 激酶抑制剂[22]，但也可以一定程度上抑制其它蛋白酶的作用。研究发现这类药物干扰细胞骨架、细胞之间和细胞与ECM之间黏附的形成降低房水外流阻力，进而达到降眼压目的。
    3结语
    2.2.3大麻素（Cannabinoids） 此类药物的降低眼压作用可能与大麻素类具有的刺激眼部产生前列腺素物质有关[30]。并可以通过升高细胞内K+浓度降低Ca2+的浓度进而减少谷氨酸的释放产生一定的神经保护作用[31]。若能减少全身神经系统的副作用将是一种较有希望的新药方向。
    2.1.2 Blebbistatin Blebbistatin是一种选择性肌球蛋白ⅡATP酶抑制剂，RT-PCR技术发现人小梁和睫状体上都有非肌肌球蛋白重链ⅡA、ⅡB的表达。Blebbistatin应用于培养的猪的小梁细胞和睫状体细胞，可以减少肌动蛋白纤维丝、局部的黏着斑和黏附连接。灌注猪眼增加了猪眼房水外流易度约50％左右。肌球蛋白Ⅱ将是一个很有潜力降低眼压的治疗靶点[23]。
     临床上主要的抗青光眼措施是降低眼压到可以减缓视野丢失的范围。主要的药物是前列腺素类、β受体阻滞剂、碳酸酐酶抑制剂、拟交感神经药物，经Meta分析得出的结论是目前降低眼压效果最好的几种药物是比马前列腺素、曲伏前列腺素、拉坦前列腺素和噻吗心胺[54]。随着人们对眼生理了解的不断深入和药理学研究的不断改进,定会有更有效和不良反应更少的降眼压新药不断出现。

    传统的降眼压药物有β－肾上腺素能拮抗剂、α－肾上腺素受体激动剂、缩瞳剂和碳酸酐酶抑制剂。作用机制包括如下3方面：增加小梁网途径的房水引流、减少睫状体的房水产生、增加葡萄膜巩膜途径的房水引流。现将传统抗青光眼药物的使用回顾如下。
    2.2其它降眼压药物
    多作为局部用药不能有效控制眼压的情况,或手术前的术前用药,剂量和时间均不宜过大或过长。
    1.2.1碳酸酐酶抑制剂（CAI） 临床应用的CAI都是磺胺衍生物，包括乙酰唑胺和醋甲唑胺。抑制碳酸酐酶可减少碳酸氢盐的产生，由此减少钠和水通过睫状上皮细胞，降低房水的生成,可降低眼压20％～30％。缺点是全身副作用较多,如钾耗竭、胃部不适、腹泻、剥脱性皮炎、酸中毒、四肢麻木等,过敏者禁用。
    2.3.5氧自由基清除剂 缺血再灌注损伤能产生大量的氧自由基，它们能直接与脂质、核酸蛋白发生发应，同时又可促使兴奋性毒素的释放，两者共同作用加速神经元死亡[45]。氧自由基清除剂包括过氧化物酶、超氧化物歧化酶等内源性酶系统，以及维生素C及维生素E等抗氧化的维生素。也有研究发现天然的叶黄素和玉米黄素可以对高眼压动物模型的神经节细胞有抗氧化损伤的保护作用[46]。
    2.1.3他汀类降低胆固醇药物 应用于培养猪小梁和睫状体细胞24h内，细胞变圆，肌动蛋白解聚，黏着斑减少。灌注猪眼房水外流易度明显升高[24]。