真菌性角膜炎的治疗

　　美国药典认可的唯一眼用抗真菌滴眼剂， 众多专家一致推荐的一线眼部抗真菌药物； 杀灭眼部念珠菌、曲霉菌、镰刀菌的首选治疗药物。

　　临床药理学

　　那他霉素是一种从NATALENSIS链霉菌中提取的四烯类抗菌素。其作用机制是通过药物分子与真菌细胞膜的固醇部分结合，形成多烯固醇复合物，改变细胞膜的渗透性，使真菌细胞内的基本细胞成份流出，而致真菌死亡。

　　适应症

　　适用于对该品敏感的微生物引起的真菌性睑炎、结膜炎和角膜炎，包括腐皮镰刀菌角膜炎。

　　药物治疗

　　（1）两性霉素B（Amphotericin B）：是从链丝菌培养液中分离得到的多烯类抗真菌药物。多烯类是目前抗真菌（丝状菌、酵母菌）活性最高的药物。多烯类药物与真菌细胞膜中的麦角固醇结合，使细胞膜通透性和电解质平衡改变，导致真菌停止生长。由于哺乳动物细胞（如红细胞、肾小管上皮细胞等）的细胞膜含固醇，故全身应用时可导致溶血和肾脏等器官的毒性反应。

　　两性霉素B在临床上应用已久，静脉注射后血中的两性霉素约90%以上与血浆蛋白结合，因此不能透过血-房水屏障，且全身应用毒副作用大。眼用制剂在角膜内穿透性差，对深部角膜感染合并前房积脓者效果不佳。Kaushik首次报道两性霉素B 7.5～10µg前房内注射治疗严重黄曲霉菌性角膜炎合并前房积脓，1～3次注射后感染治愈，且未见角膜及晶状体毒性反应。

　　两性霉素B滴眼在感染严重时，每小时1次，晚上用两性霉素B眼膏。临床常用0.1%溶液滴眼，每1～2小时1次，2%眼膏夜间应用也能取得较好效果。

　　（2）新型三唑类（Triazoles）药物：三唑类药物通过与细胞内的细胞色素P 450结合，抑制真菌细胞膜上麦角固醇的生物合成，从而损害真菌细胞膜的结构和功能，同时使细胞内过氧化物大量堆积，造成真菌死亡。

　　氟康唑是一种临床上广泛应用的广谱、高效、安全的三唑类药物，动物和临床实验证实口服氟康唑对眼部念珠菌、隐球菌、曲霉菌及球孢子菌感染有效。常用的有氟康唑液100ml，静脉滴注2次/d，滴眼剂（或眼膏）为1%浓度，重症感染为每15分钟1次，结膜下注射0.5ml。氟康唑眼部应用刺激小，连续滴眼2个月，未见明显毒副作用。

　　伊曲康唑（斯匹仁诺，Itraconazole）为粉蓝色胶囊，内含100mg伊曲康唑。真菌性角膜炎的应用为200mg，1次/d，总疗程不超过3周。最常见副作用有肝功能损害及胃肠道反应。

　　（3）那他霉素（Natamycin）：那他霉素是从链丝菌培养液中分离的四烯类抗真菌药物，为广谱抗真菌抗生素，对曲霉素菌、念珠菌、镰刀菌等均有效，抗真菌的原理与两性霉素B相同。由于那他霉素难溶于水，临床常用混悬液，但此液对角膜结膜通透性极差，因此，滴眼液仅用于治疗浅表的角膜感染灶。

　　目前临床上常用的为5%混悬液或10%眼膏。一般不用于眼内注射，该药对视网膜有严重的毒性作用。

　　（4）免疫抑制药：研究发现许多真菌的天然代谢产物具有对其他真菌的毒性作用，从而抑制共生真菌的竞争生长。环孢霉素A（cyclosporine A，CSA），FK506和西罗莫司（雷帕霉素），它们除可作为免疫抑制药抑制T细胞激活的信号传导途径，还能作为毒素抑制与其竞争的真菌的生长。

　　由于全身性真菌感染多与机体免疫功能低下有关，一般认为真菌感染病人应用免疫抑制药会加重病情。动物实验证实小鼠系统性白念菌感染时应用环磷酰胺会损害机体防御机制而加重感染，但应用CSA和FK506并不加重感染，可能因为CSA和FK506在抑制机体免疫功能的同时抑制了真菌的生长。大部分眼部真菌感染尤其是丝状菌感染多与眼部植物性外伤有关，机体免疫状态并不起作用，对这些感染局部应用CSA和FK506有可能起到良好的治疗效果，具体疗效有待于进一步活体实验证实。

　　（5）其他：氯己定葡萄糖酸盐已广泛应用于临床近40年，对许多革兰阳性、阴性细菌、阿米巴原虫、沙眼衣原体等具有抑制作用。1996年Martin通过体外、体内实验证实0.2%氯己定溶液具有良好的抗真菌作用。随后临床随机对照观察显示0.2%氯己定溶液治疗轻、中度真菌性角膜炎效果优于0.25%和0.5%那特真眼水，尤其对镰刀菌感染有效，对曲霉菌感染效果较差。眼局部耐受性良好，未见组织毒副作用，而且价格低廉，易得。尤其对于病原菌尚不明确或可疑混合感染的患者， 可将氯己定溶液作为一线药物选择。

　　（6）联合用药：细菌感染时药物的选择及联合用药方案已研究得较为深入。对抗真菌药物联合应用的研究多限于体外实验和动物实验，人体试验观察极少。目前较为确定的是5-氟胞嘧啶与两性霉素B或氟康唑联合应用有协同作用，能减少药物用量，降低毒副作用，并延缓5-氟胞嘧啶耐药性的产生。分析为后两者破坏真菌细胞膜，从而利于前者穿透进入真菌细胞发挥作用。利福平和两性霉素B合用亦有协同作用。伊曲康唑与两性霉素B或5-氟胞嘧啶合用治疗念珠菌、曲霉菌和隐球菌感染有协同作用，伊曲康唑与氟康唑合用与单用伊曲康唑效果相同。

　　体外及动物实验发现氟康唑与两性霉素B联用时效果较单用两性霉素B明显降低，对两性霉素B敏感的酵母菌如事先应用氟康唑会导致对两性霉素B耐药，可能为氟康唑抑制真菌细胞膜中的麦角固醇合成，从而减少两性霉素B的作用位点。两种多烯类药物如两性霉素B和那他霉素合用时会增加药物毒性而药效并不提高。

　　用法

　　使用前请充分摇匀，应用5％那他霉素治疗真菌性角膜炎的最佳开始剂量为每次1滴，每1－2小时1次，滴入结膜囊内。3－4天后改为每次1滴，每天6－8次治疗一般要持续14－21天，或者一直持续到活动性真菌性角膜炎消退。

　　禁忌症

　　对该品中任一成份有过敏史的患者禁用 。

　　1、抗真菌药

　　（1）滴眼液：包括多烯类，如0.25％二性霉素B眼液、5％纳他霉素；咪唑类，如0.5％咪康唑眼液；或嘧啶类，如1％氟胞嘧啶眼液。频滴患眼，通常1/3－1h一次，晚上涂抗真菌眼膏。抗真菌药物联合应用协同作用，可减少药物用量，降低毒副作用，目前仍应维持滴眼一段时间，以防止。

　　（2）结膜下注射：对症状严重者，可使用咪康唑5－10mg或二性霉素B0.1mg。

　　（3）全身使用：如静脉滴注咪康唑10－30mg/（kg·d），分3次给药，每次用量一般不超过600mg，每次滴注时间为30－60min。也可用0.2％氟康唑100mg静脉滴注。