增殖性玻璃体

　　增殖性玻璃体临床危险因素

　　无论RRD发生后RPE细胞DNA合成重新启动的原因如何，重要的是了解参与的分子信号，因为这与PVR和其他疾病过程有关。通过培养与光感受器分离的、能够增生的RPE细胞的研究可以获得一些线索；事实上，培养的RPE细胞一旦重新增生，使其生长停止常常是困难的19。这是因为培养的RPE细胞具有几个自分泌链；它们分泌刺激自身生长的生长因子(附图)20。此点在血小板生成的生长因子(PDGFs)得到证实，因为培养的RPE细胞分泌PDGF并具有PDGF受体。受体在无血清培养液中是磷酸化的，RPE细胞在无血清培养基中的增生可被PDGF的抗体抑制21。血管内皮生长因子的自分泌链也已证实22，推测胰岛素样生长因子也具有自分泌链20。这些自分泌链的原因还不清楚，但它们可能提供一种调节细胞密度的机制。这在细菌已有先例，细菌常常释放信号性的分子，这些分子被同一细胞摄取，调节基因表达，使细胞密度达到一个合适的水平23。在RPE细胞，PDGF自分泌链的获得是丧失细胞与细胞的接触而形成；单层细胞出现一个缺损引起PDGF表达的增加，以及沿缺损边缘的细胞PDGF受体的表达增加21。在活体也见到同样现象，因为在激光斑附近或脱离的视网膜下，RPE细胞PDGF的表达上调18，21。

　　1983年，视网膜学会术语委员会建议命名增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)为标准术语7。他们提供了一种标准的分类法。但以后更多的手术经验表明一些有预后意义的特征，特别是因前部增生所引起的视网膜极周边的牵拉程度被忽略。因此，这一分类法经过修订8。

　　PVR中超化和有丝分裂的刺激因子

    视网膜脱离治疗发展史中的几个里程碑包括，认识到作为区别孔源性视网膜脱离(RRD)和渗出性视网膜脱离的视网膜裂孔的重要性；间接检眼镜和巩膜顶压法的发展使视网膜周边部的观察更为清楚以及对视网膜裂孔进行更准确的定位；认识到需要封闭所有的裂孔以及玻璃体牵拉是视网膜裂孔和RRD形成的主要原因。巩膜扣带术联合视网膜固定术促使视网膜裂孔周围形成瘢痕以封闭裂孔，使巩膜压陷以抵消玻璃体的牵拉成为治疗RRD首位的有效方法。随着手术医生对巩膜扣带术经验的增加，他们认识到有些RRD，特别是有固定皱褶或漏斗状脱离者，应用这种术式常常不能复位。过度的玻璃体牵拉一度被认为是失败的原因，这种病变曾称为“广泛性玻璃体收缩”1。

　　视网膜脱离的后果

　　在RRD后，视网膜胶质细胞也经历了再分化，移行，增生和蛋白表达的改变3,24,25。在视网膜复位后，胶质细胞移行至视网膜内、外表面，它们存在于视网膜外表面不仅参与PVR而且还可能干扰RPE一光感受器的相互作用，由此与RPE细胞克隆形成3和光感受器凋亡26共同造成视力恢复不良。

    增殖性玻璃体视网膜病变的发病机理

　　采用RRD修复手术的一组病例提示了PVR可能的危险因素(参阅Girard等9综述)。然而，许多主要的危险因素仅仅是一些标志,因为他们与一种真正的危险因素有高度相关性。为了确定独立的危险因素，有必要采用多元分析。Cowley等10对一个大组病例应用逐步判别分析，确定了以下4种独立的危险因素：(1)应用玻璃体切除术治疗RRD；(2)术前存在PVR；(3)术前有脉络膜脱离以及；(4)大面积视网膜冷凝。Girard等9对一大组患者应用逐步Logistic回归，发现手术前PVR和术前脉络膜脱离是独立的危险因素，另外还发现如下的危险因素：初诊检查有葡萄膜炎体征，视网膜脱离大于2个象限，视网膜巨大裂孔，裂孔范围累计超过3个视乳头直径，气体填塞，少量出血和术后脉络膜脱离。这些危险因素对PVR的病因有几种涵义。首先，PVR一旦被启动，会受到进一步的手术的刺激，虽然视网膜复位对最终恢复静止状态是关键性的。其次，与血视网膜屏障(BRB)破坏和/或炎症(如脉络膜脱离，过度冷凝和出血)有关的危险因素可致PVR。第三，大范围RPE细胞的暴露增加PVR的危险。玻璃体切除术被确定为一种危险因素是意料之外的，这一发现基于70年代末期和80年代初期(即玻璃体切除术的早期)治疗的患者，在现代技术下，玻璃体切除术可能不再引起PVR。不过，眼内灌注产生的流动仍可能增加RPE细胞的播散。

　　RPE和视网膜胶质细胞一旦对生长因子的反应性增高，就会有几种刺激因素使创伤修复反应过度发生(附图)。一种是BRB的破坏，它能增加玻璃体腔内的趋化和有丝分裂的活性27。在PVR动物模型中，BRB破坏的程度与牵拉性视网膜脱离发生的频度和速度相关28。视网膜固定术29或炎症及合并脉络膜脱离30，破坏BRB。血浆中含有数种已知的刺激RPE和/或视网膜胶质细胞移行31或增生32的因子，包括纤维结合蛋白，表皮生长因子和胰岛素样生长因子。

　　参与PVR的细胞成份

　　在发育早期，RPE细胞变为分裂后的细胞，具有特化的、常有极性的结构特征和一独特的功能，如支持光感受器并辅助其视功能。在猫眼RRD发生后24小时，在脱离的视网膜下而不是在附着的视网膜下，RPE细胞核标记上3H胸腺嘧啶，表明DNA合成重新启动15。多层无极性(不分化)的RPE细胞克隆形成，有些细胞移行到视网膜下腔，并吞噬外节碎片2。使RPE细胞重新进入细胞周期的刺激信号还不清楚，但可能与失去与光感受器的接触和/或丧失来自光感受器的信号有关。同样，RPE细胞间接触的丧失也引起RPE细胞开始增生和移行，并以此来修复缺损区16，17。后一种类型创伤修复的生理学意义是可以理解的，因为它有明确的终点(即重建BRB)。然而，RRD后或光感受器变性后RPE细胞增生的理由还不太清楚，但它可能是试图转分化的一种原始表现，因为两栖类动物通过转分化过程修复损伤的或脱离的视网膜(有关RPE细胞创伤修复的详细讨论，见Campochiaro等18)。

　　玻璃体切除术的发展使切除并研究ERM成为可能，大量研究已阐述了PVR膜中的细胞来源。仅根据形态学标准或单一的免疫组化标记物即得出结论尚需谨慎考察，因为细胞在离开正常的微环境时，在形态上可能发生巨大变化，蛋白表达也有改变(详细讨论和参考文献目录见Vinores等11)。特别是生长在含有玻璃体的培养液12，或置于弥散的培养盒中，或接种于兔眼玻璃体腔内13，RPE和视网膜胶质细胞能呈现出在ERM中看到的所有细胞表型。这可解释用超微结构的标准联合多种免疫细胞化学标记物所得出的发现，提示在许多ERM中有少部分巨噬细胞，而多数细胞是由RPE或视网膜胶质细胞转化的11，14。

　　命名和分类

　　在70年代初，Machemer和Laqua研究了猴的RRD的自然病程，发现有些视网膜脱离形成固定皱褶。病理观察表明视网膜色素上皮(RPE)细胞2和视网膜胶质细胞3增生和移行，使细胞聚集在玻璃体腔和视网膜内、外表面。推测这些细胞的集合体，称之为玻璃体膜或视网膜前膜(ERMs),是阻止用巩膜扣带术使视网膜复位的牵拉力的来源。提出“广泛性视网膜周围增生”的名称，是为了强调细胞增生的主要作用。Machemer及同事4，5通过实验和临床两方面的研究验证这种假设。在实验研究中，他们将细胞注入兔玻璃体腔证实了Algvere和Kock的结果6，即牵拉性视网膜脱离的发生与ERM有关。在临床研究中，将新发展的玻璃体手术技术用于广泛性视网膜周围增生的患者，证明切除玻璃体膜和ERM联合巩膜扣带术可使视网膜复位5。

　　因此，由于某些原因，可能是因为失去与光感受器的接触，或丧失一些由光感受器提供的调节物质，RRD引起RPE细胞对生长因子的表达增强，对生长因子的反应性也增强。这种对生长因子的高反应性是PVR的关键因素，因为在许多情况下(例如，葡萄膜炎)，眼内有过量有丝分裂源刺激因子，但RPE细胞并不以在PVR中表现的同样方式发生反应。