万乃洛韦与阿昔洛韦治疗复发性生殖器疱疹

万乃洛韦与阿昔洛韦治疗复发性生殖器疱疹

中华皮肤科杂志 1999年第1期第32卷 药物与临床

作者：赖伟红　韩国柱　王千秋　龚向东　薛华忠　姜文华　叶顺章

单位：赖伟红　韩国柱　王千秋　龚向东　薛华忠　姜文华　叶顺章（210042 南京，中国医学科学院、中国协和医科大学皮肤病研究所）

　　阿昔洛韦(aciclovir)已被证明是治疗生殖器疱疹(GH)安全有效的药物，但其口服生物利用度低，仅有15％～20％，因而服药次数多，患者依从性欠佳[1，2]。万乃洛韦(valaciclovir)是阿昔洛韦的左旋缬氨酸酯， 口服后能迅速且几乎完全转化为阿昔洛韦，使阿昔洛韦的生物利用度提高3～5倍，达到50％～70％[1，2]。为了评价国产万乃洛韦治疗复发性GH的疗效和安全性，我们于1997年3月至1998年3月间，对国产万乃洛韦与阿昔洛韦治疗复发性GH进行了随机对照开放性临床试验，现报道如下。

　　一、病例与方法

　　(一)病例：病例均来自我所STD门诊。选择临床上有典型的、反复发作的、可见的、疼痛性肛门生殖器皮肤粘膜损害，或经HSV病毒分离培养证实的非典型皮损，病期在3d以内的性活跃年龄的复发性GH患者；近2周内未口服或外用过抗病毒药物；不合并梅毒等其它生殖器溃疡性疾病。孕妇或哺乳期妇女、有严重肝肾功能不全者、免疫功能低下或免疫抑制及全身衰竭者(如恶性肿瘤患者、长期使用皮质类固醇激素和免疫抑制剂者)、患神经精神疾病而不能合作者及对阿昔洛韦过敏者或不能耐受者均不纳入本研究。

　　(二)方法：将符合入选标准的复发性GH患者按2∶1比率随机分配至万乃洛韦组和阿昔洛韦组中，分别给予万乃洛韦300mg每日2次和阿昔洛韦200mg每日5次，均空腹时口服，疗程为5d。在治疗前和治疗后第5d各查血尿常规、血ALT、BUN、肌酐一次。在治疗后第1、2、3、5、7d各观察记录一次，按“病情评分标准”对皮损局部自觉症状(痛、痒、烧灼感)、全身症状(头痛、发热、乏力等)、皮损特征(大小、形态、数目、皮损周围红肿)、腹股沟淋巴结肿大等方面作病情严重程度的临床评分：0=无，1=轻度，2=中度，3=重度。同时记录可能的不良反应。以治疗后病情评分、发作持续时间(自治疗开始至症状和体征消失的时间)、皮损愈合时间为主要疗效评价指标。治疗结束后的3～6个月至少随访2次，记录复发情况。

　　统计方法：在Epi info 6计算机统计软件上进行χ2检验、方差分析。

　　二、结果

　　共治疗了60例复发性GH患者，其中万乃洛韦组40例，阿昔洛韦组20例，万乃洛韦组有1例失访。

　　(一)一般临床资料：万乃洛韦组病例年龄为24～45岁，平均33.2岁；男女性别比为31/8；总病程为2～48个月，平均12.3个月；每3个月复发次数为0.6～6次，平均2.7次；治疗前病情评分为10～21分，平均15.0分。阿昔洛韦组病例年龄为22～45岁，平均32.0岁；男女性别比为16/4；总病程为2～36个月，平均10.8个月；每3个月复发次数为1～3.6次，平均2.1次；治疗前病情评分为10～21分，平均14.6分。两组病例的年龄、性别、总病程、复发频率、本次发作病期、治疗前病情评分均无显著性差异(P ＞0.05)。

　　(二)疗效分析：万乃洛韦组平均起效时间(病情评分下降 ＞3分的时间)为1d，阿昔洛韦组为1.2d(P＜ 0.01)，两组间有显著性差异。疗后第1、2、3、5、7d病情评分，两组间均无显著性差异。万乃洛韦组皮损愈合时间和发作持续时间较阿昔洛韦组稍短，但无统计学差异(表1)。

表1　万乃洛韦和阿昔洛韦治疗带状疱疹的疗效比较（±s）

组别	例数	治疗后临床病情评分					起效时间	发作持续时间	皮损愈合时间
		第1d	第2d	第3d	第5d	第7d	（d）	（d）	（d）
万乃洛韦组	39	10.5±2.5	6.6±2.1	4.3±2.3	0.8±1.6	0.2±1.6	1.0±0.1	4.8±1.2	4.6±0.9
阿昔洛韦组	20	10.8±2.1	7.0±1.7	4.6±1.7	0.7±2.2	0.1±0.2	1.2±0.4	4.9±1.6	4.8±1.3
F	-	0.482	0.985	0.471	2.232	0.230	10.041	0.611	0.544
P值	-	＞0.05	＞0.05	＞0.05	＞0.05	＞0.05	＜0.01	＞0.05	＞0.05

　　(三)安全性评价：59例患者中，有7例出现轻微不良反应，均不影响治疗。其中万乃洛韦组头痛、头晕、全身乏力各1例、恶心2例，阿昔洛韦组头晕、恶心各1例。两组不良反应发生率分别为13％(5/39)和10％(2/20)(χ2=0.03,P ＞0.05)，无显著性差异。所有病例治疗前后血尿常规、ALT、BUN、Cr均无明显变化。

　　(四)依从性分析：万乃洛韦组所有病例均按医嘱准时服药，并认为服药方便，而阿昔洛韦组有2例未能按时服药或服药次数不足每天5次，且40％(8/20)认为服药不方便。

　　(五)复发频率比较：万乃洛韦组治疗后复发频率较治疗前为少(0.01＜ P＜ 0.05)，阿昔洛韦组治疗前后的复发频率无显著性差异，但两组间治疗后复发频率并无显著性差异，见表2。

表2　万乃洛韦和阿昔洛韦治疗带状疱疹前后复发频率比较（±s）

组别	例数	疗前3个 　　月复发次数	疗后3个 　　月复发次数	F	P值
万乃洛韦组	39	2.7±1.2	1.1±0.8	3.382	＜0.05
阿昔洛韦组	20	2.3±0.7	1.3±0.6	1.489	＞0.05
F	-	0.872	1.403	-	-
P值	-	＞0.05	＞0.05	-	-

　　三、讨论

　　我们的研究发现，治疗复发性GH发作时，国产万乃洛韦300mg每日2次共5d与阿昔洛韦200mg每日5次共5d标准疗法疗效相当。Spruance等[3]的不同剂量万乃洛韦与安慰剂对照治疗复发性GH发作的研究结果表明，不同剂量万乃洛韦(1000mg每日2次共5d和500mg每日2次共5d)疗效相当。Bodsworth等[2]的研究则表明万乃洛韦500mg每日2次共5天与阿昔洛韦200mg每日5次共5d标准疗法治疗复发性GH发作的疗效相当，皮损愈合时间和发作持续时间与我们的研究结果相似。我们所用万乃洛韦剂量较国外使用及美国CDC推荐的治疗复发性GH的万乃洛韦剂量(500mg，每日2次共5d)为低[4]，而且亦获得了满意的疗效。

　　我们的研究还发现万乃洛韦起效时间明显较阿昔洛韦快，这可能与万乃洛韦口服后迅速且几乎完全转化为阿昔洛韦，生物利用度得到提高有关。同时发现在治疗后3～6个月随访期间两组病例复发频率均较治疗前少，且万乃洛韦组治疗前后复发频率有统计学差异(0.01＜ P＜ 0.05)，但治疗后两组间复发频率并无显著性差异。治疗后复发频率的减少可能与患者就诊时接受了GH发生与复发的医疗咨询，从而改变了某些生活方式及性行为方式有关。阿昔洛韦长期抑制疗法能有效减少复发性GH的复发频率，Patel等[5]证实万乃洛韦500mg每日1次共16周～48周长期抑制疗法亦能有效防止或延迟复发性GH的复发。

　　参　考　文　献

　　[1] 赖伟红综述. 生殖器疱疹的预防和控制-问题和对策. 国外医学皮肤性病学分册, 1997,23:69-71.

　　[2] Bodsworth NJ, Crooks RJ, Borelli S, et al. Valaciclovir versus aciclovir in patient initiated treatment of recurrent genital herpes: a randomised, double blind clinical trial. Genitourin Med, 1997,73:110-116.