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青霉素主要用于敏感的革兰阳性球菌、阴性球菌和螺旋体感染。青霉素的毒性较低,最常见的不良反应是过敏反应,其发生率在各种抗生素中最高,约3%~6%。多发生于多次接受青霉素治疗者,偶见初次用药的病人。各种类型的变态反应(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型)都可以出现,以皮肤过敏反应和血清样反应较为多见。前者主要表现为荨麻疹,严重者会发生剥脱性皮炎;后者一般于用药后7~14天出现,临床表现与血清病相似,有发热、关节肿痛、皮肤发痒、荨麻疹、全身淋巴结肿大和腹痛等症状。上述反应多不严重,停药或应用H1受体阻断药可恢复。属Ⅰ型变态反应的过敏性休克虽然少见,但发生发展迅猛,可因抢救不及时而死于严重的呼吸困难和循环衰竭。
青霉素本身不具有免疫原性,其制剂中所含高分子聚合物及其降解产物(如青霉烯酸、青霉噻唑酸等)作为半抗原进入人体后,可与蛋白质、多糖及多肽类结合而成为全抗原,引起过敏反应。此外,半合成青霉素(如阿莫西林、氨苄西林、羧苄西林等)与青霉素之间有交叉过敏反应,用药前同样要做皮肤过敏试验。