胰腺炎发病机制

　　在人类急性胰腺炎具有广泛的临床变化，仅仅病人中的一小部分发展成为重症胰腺炎，很早即出现器官功能不全和功能衰竭。关于胰腺腺泡细胞限制病情发展或阻止自我消化的内源因子所知甚少。近年来，在试验型胰腺炎中，热休克蛋白（HSPs），一个可能的自我防御机制已经引起了大家的注意。在生理条件下，HSPs或分子伴侣部分控制着折叠和新合成蛋白的装配。这些蛋白并不仅仅与蛋白合成有关，还在各种不同的细胞应激中防护细胞。大鼠的超大剂量的蛙皮素刺激可致70-kD级HSPs的中等量的上调。这个上调明显不足以限制疾病抵达胰腺。在小鼠和大鼠用热、溺水等应激刺激诱导HSPs的表达可缓解的试验型胰腺炎。虽然有证据表明60kD的家族中HSPs也起着重要的作用。在急性胰腺炎中不同HSP的单独作用并不完全清楚。有一些HSPs介导的细胞保护的分子机制的线索。分子伴侣可能帮助恢复蛋白的损害和可能限制腺泡内紊乱的错误路线蛋白。Bhagat 等报道HSPs的过度表达尤其70-kD家族的过度表达，能防御妨碍胰岛素活性的腺泡细胞损伤。这个观察发现HSPs的表达与早期胰腺炎链级反应有关。确切的机理仍然不清楚，部分原因是体外HSPs表达的模型不多。虽然在体内用像溺水对于诱导高水平的HSPs是有效的，但这个途径对于观察HSPs上调作用是不够全面的。最近Hietaranta 等的研究表明，无论在体外或体内，溺水能有效地减少NF-kB在超大剂量蛙皮素刺激后的活性。有趣地是，溺水应激对TNF诱导的NF-kB的活化无效。细胞内钙信号对于超大剂量蛙皮素刺激的反应在提前溺水的刺激下，明显减低，这表明溺水的一些作用可能与细胞内钙调节有关。

　　胰腺炎是自我防护的吗？

　　由体液因子介导的免疫活性细胞的趋化作用在胰腺疾病的播散中是一个重要的步骤。Rinderknecht假设严重胰腺炎是由于中性粒细胞的强刺激引起的。中性粒细胞的浸润与急性胰腺炎IL-1的产量有关。而且，胰腺炎发病机制在急性胰腺炎中，中性粒细胞的损耗可使肺损伤的严重程度减轻。目前并不能解释其中的机理。在促分泌素胰腺炎中细胞内黏附分子1（ICAM-1）的上调可能与NF-kB活化相关并在实验性胰腺炎中与噬中性粒细胞有关。超大剂量Cerulean的刺激可致胰腺腺泡细胞ICAM-1上调。这些表面分子介导的中性粒细胞黏附到炎症部位。虽然在急性胰腺炎中发现巨嗜细胞是主要细胞，T淋巴细胞在炎症部位也有小比例的存在。越来越多的证据显示：活化的T淋巴细胞对于传播急性胰腺炎是必要的。急性胰腺炎CD4/CD8比例的改变提示CD4Th淋巴细胞在疾病过程中的作用。应用老鼠模型的遗传概念，Demols等证实CD4阳性Th淋巴细胞可改善促分泌素介导的胰腺炎。T淋巴细胞在胰腺病理中作用的重要性得到Th1型免疫反应和人类自身免疫型胰腺炎中自身抗体增加的证实。

　　免疫细胞在胰腺炎中的作用

　　一个未解决的问题是胰腺炎是如何导致免疫系统过度反应的？胰腺炎发病机制在实验性急性胰腺炎局部炎症介质包括单核细胞趋化蛋白（MCP-1）和TNF基因。随后，主要通过中性粒细胞释放IL-1，IL-6和IL-8以导致肝内急性相蛋白合成。肝Kupffer细胞也刺激并产生细胞因子，已导致器官功能不全。在急性胰腺炎中细胞因子对器官衰竭的作用的证据来源于鼠模型中受累的趋化因子受体CCR-1的破裂。删除大鼠CCR-1与保护继发于急性胰腺炎的肺炎症有关。预防肺损伤与TNF水平以当时的序列的下降有关。这表明CCR-1受体的活化是全身炎症反应综合征的早期表现。有趣地，胰腺的其他细胞类型也与炎症因子中介的的局部放大有关。在人类腺泡旁肌成纤维细胞IL-1、TNF能活化转录因子NF并促进化学增活素，如：MCP-1、RANTES和IL-8的表达和分泌。腺泡周围肌成纤维细胞代表胰腺细胞的数量，这可能与相应的胰腺星状细胞相关。趋化的细胞因子可能启动并扩大局部炎症反应并吸引炎性细胞到胰腺。依据试验显示NF-kB在这个过程中阻止转录因子减少趋化表达。

　　细胞因子作为炎症反应的介质

　　虽然在急性胰腺炎腺泡细胞内的变化能迅速导致亚细胞结构的破坏。但在胰腺炎过程中，许多其他细胞也迅速被牵涉进入胰腺炎发病机制过程。尤其免疫细胞，如：粒细胞，淋巴细胞和巨嗜细胞，在此过程中与受损的胰腺腺泡细胞相互作用。此外不同细胞的体液因子也参与疾病的全身播散从而导致严重的器官功能不全，如：肺损害。从损伤的腺泡细胞释放的细胞因子激活免疫活性细胞的炎性反应，并从此发展成全身炎性反应综合征。这个放大作用的一个例子就是细胞因子经胰腺释放到门体循环。这些细胞因子依次活化肝Kuffer细胞。后者作为回应增加细胞因子产生。这些肝细胞因子又进一步增进急性相蛋白合成并进而产生像肺损伤等严重器官功能不全。

　　从局部炎症到全身疾病