4、抗病毒药物
目前认为,乙肝病毒的持续感染是造成乙肝慢性化的主要原因,且可导致病情发展、恶化至肝硬化、HBV相关性肝细胞癌。因此,抗病毒治疗是慢性乙肝治疗的关键。
目前尚无一种能迅速、直接清除乙肝病毒的药物。目前最好的抗病毒药物的疗效也仅能达到50%左右。国内外医学界所公认的治疗慢性乙肝有确切疗效的抗病毒药物主要有两大类:α干扰素和核苷类似物。α干扰素如赛若金(重组人干扰素α1b)、进口及国产干扰素α2b、α2a、组合干扰素、长效干扰素等。核苷类似物如Lamivudine、泛昔洛韦等。
下面重点介绍抗病毒治疗。
二、抗病毒治疗
HBV复制周期:HBV感染肝细胞后,不完整的双链DNA进一步形成完整的双链DNA;进入肝细胞核,形成超螺旋共价闭合环状DNA(cccDNA)。cccDNA极为稳定,是病毒DNA的来源,并促使病毒蛋白质合成。以cccDNA为模板产生全长mRNA,mRNA依赖DNA聚合酶复制成不完整的双链DNA。这种不完整的双链DNA可以在内质网与抗原蛋白结合,形成新的有感染能力的成熟病毒颗粒释放入血;也可再进入肝细胞核形成cccDNA。如此周而复始。
病毒复制及抗病毒药物作用机理:病毒复制可分为吸附、穿入、脱壳使核酸暴露、转录为mRNA、转译成病毒复制酶、以原病毒核酸为模板,合成互补核酸链(cDNA或者RNA)、再以互补核酸为模板,复制子代核酸、然后装配成新的病毒、自感染细胞释放等阶段。抗病毒药物的作用机理就是通过阻断病毒复制过程中的某个环节,达到抑制病毒繁殖,控制病毒感染的发生和发展之目的。譬如,通过抑制病毒穿入或脱衣、抑制病毒DNA或RNA的合成、抑制病毒的DNA多聚酶或核酸还原酶或特异性胸苷激酶、阻止晚期mRNA和病毒蛋白的合成、诱生干扰素、激活巨噬细胞、促进机体非特异性和特异性防御功能等不同的途径,达到抗病毒的功效。
抗病毒治疗的疗效判定标准:
治疗结束时完全应答:即完成疗程时,血清ALT复常,HBeAg转阴/ HBeAg 转阳(血清转换),HBV-DNA转阴或伴HBsAg转阴。
随访1年持续应答:即治疗结束,停药随访1年仍达到完全应答标准,无复发。
无应答:末达上述完全应答及持续应答标准者
1、α干扰素(Interferon-α, IFN-α)
α干扰素是被美国食品与药品管理署(FDA)最早批准的用于慢性乙肝抗病毒治疗的药物,迄今在临床上已经使用了20多年,它是国际公认的治疗慢性乙肝的有效抗病毒药物,并且被认可对慢性乙肝有明确的长期疗效。
α干扰素主要有四大生物学作用:抗病毒、抗细胞增殖、免疫调节和抗
肝纤维化作用。
α干扰素作用机制:
α干扰素的作用机制包括两条途径:直接抗病毒作用 和免疫调节作用。其直接抗病毒作用是抑制乙肝病毒的复制,主要作用靶位点是HBV DNA。因此,有效病例不仅抑制HBV DNA复制,同时还可以抑制病毒蛋白的表达,表现为HBV及HbeAg均可能转阴。另外α干扰素通过免疫调节机制,调节机体对乙肝病毒的免疫应答,以协助抗病毒效应。
α干扰素的临床疗效:
α干扰素的临床疗效有:抑制病毒复制,促进病毒清除;减轻肝脏炎症及坏死,促进肝细胞修复;阻止或延缓发展为肝硬化;减少HBV相关性肝癌的发生率;改善患者的生活质量,延长生存期;缓解、减轻临床症状。
干扰素治疗慢性乙肝的剂量,国内采用300万单位至500万单位,每周三次或隔日一次,肌肉注射,疗程4~6个月。国外采用500万单位至1000万单位,每周三次,皮下注射,疗程4~6个月。持续应答疗效为25%~40%。
笔者在深圳应用干扰素α-1b(赛若金)3百万单位、5百万单位、10百万单位治疗146例慢性乙肝,每日一次,肌注,连用7~14天后改为隔日一次,疗程6个月。结果,持续应答率分别为27.9%、50.0%、51.6%。副反应比较,300万单位组与500万单位组相近,而1000万单位组明显多于前两组。经综合分析,我们推荐剂量为500万单位。