变异型心绞痛基本常识

注意阅读时间，健康用眼！　2013-03-09 　中医诊疗网　　www.zlnow.com

　　变异型心绞痛(Variantangina;VA)也称血管痉挛性心绞痛(Vasospasticangina;VSA)，它的本质是冠脉痉挛，其发病机理尚不明确，自主神经张力的异常改变和冠脉内皮细胞功能失调是发病机理的两个重要方面。对冠脉痉挛的细胞内机制的深入研究将有助于发病机理的阐明。1959年，Prinzmetal描述一种心绞痛，其特点是心绞痛发作在午夜或静息状态下，心电图ST段上移，认为可能的原因是冠脉痉挛，这类心绞痛后来称为变异型心绞痛，冠脉痉挛也在临床和科研工作中得到证实。近二十余年，有关VA的研究很多，但是，发病机理仍然是不确定的[1]。自主神经张力的异常改变以及冠脉内皮细胞功能失调都有不一致甚至矛盾的结论。新近，对冠脉痉挛的细胞内机制也进行了研究。

　　1自主神经张力的异常改变

　　交感神经活动增强的作用。冷加压试验是一种交感神经反射性刺激因素，能促发冠脉痉挛[2]。Raizner等[2]选择35位胸痛综合征的病人接受冠脉造影并作冷加压试验，在一分钟的冷加压刺激中，主动脉收缩压升高而心率并无有意义改变，痉挛和非痉挛患者之间，对于冷加压刺激的基本参数、血流动力学反应无明显差别。冠脉造影的定量分析显示，对冷加压试验的反应，每组病人正常冠脉各段的管腔直径明显缩小，但VA患者最明显，在一些患者中，冷加压试验能激发局部冠脉痉挛。Suematsu等[3]报道VSA患者全天的血浆去甲肾上腺素浓度比对照组高，在0：00～12：00点钟之间尤其高，这可能意味着VSA患者夜间交感神经活动的水平比对照组高。

　　心率质谱分析已被用作分析自主神经活动的无创性手段[4，5]。心率质谱分为两个成份，低频成分(LF)作为随着迷走神经调节的交感神经活动的指数，高频成份(HF)是作为副交感神经活动的特异性指数。Yoshio等[4]用该方法分析37个病人和11个对照，所有患者经冠脉造影未显示器质性狭窄。从每次心绞痛发作前30分钟到发作，每隔5分钟计算一次低频对数值和高频对数值，结果，从5到0分钟之间低频对数值比其它间隔大，而10到5分钟及5到0分钟之间的高频对数值均比30到25分钟的值大。这些数据表明，在夜间变异型心绞痛发作前10分钟，副交感神经活动增加，而随着迷走神经调节，在发作前5分钟，交感神经活动增加，也就是说，交感神经的高反应性可能触发了冠脉痉挛。同样，Yamasaki等[5]的研究结果显示，VSA患者和正常对照之间心率变异性的HF无显著差异，也就是说，VSA患者可能和正常人一样，24小时副交感神经活动相同。Hayano等[6]研究了冠状动脉疾病的质谱分析，随着冠脉造影所见的冠脉狭窄的严重程度增加，HF-CCV减少，说明冠状动脉疾病与迷走神经活动有联系。而VSA患者的心脏副交感神经活动则与正常人没有不同，表明VSA患者的自主神经活动不同于器质性冠脉狭窄的病人，因而，交感神经张力增高以及交感神经优势可能在VSA的发病机理中起重要作用。在夜间容易发作VA，实际上可能是在REM睡眠期间，通过短暂的肾上腺素能激动而触发[7]。在有冠状动脉狭窄的动物，REM睡眠能引起冠脉血流的进一步减少，可能这一睡眠期间交感神经活动增加，在正常人，REM睡眠与交感神经活动的加深相联系，同时伴有肌肉张力的改变。

　　交感神经的活动性增高虽然在VSA的发病机理中起作用，但另一些研究认为，副交感神经的活动性增高以及交感-副交感的平衡失调可能在VSA的发病机理上起重要作用。乙酰胆碱(Ach)是副交感神经的神经递质，冠脉内注入Ach引起冠脉痉挛甚至发生在明显血流动力学变化的情况下，而血流动力学变化很明显时，对侧冠状动脉也不发生痉挛，这表明，冠状动脉痉挛是直接由Ach的胆碱能效应引起的[8]。冠脉内注入酚妥拉明(一种α肾上腺素能阻滞剂)，并不抑制Ach诱导的冠脉痉挛，而先给予阿托品(一种抗胆碱能药)的病人，冠脉内注入Ach则不能诱导冠脉痉挛。Lanza等[9]通过心脏质谱分析发现，在VA患者心肌缺血的心电图表现前2分钟，HF减少，提示迷走神经活动减少，这或许是触发自发性冠脉痉挛的机制的一部分，或许是由其它缩血管因子诱发痉挛的一个条件。这与Yoshio等[4]的研究结果不同，即在ST段抬高之前数分钟，LF、HF成份均增加。尽管ST段上升的峰水平，迷走神经的活动最可能继发于缺血诱导的机械和化学性刺激，但仍不排除这样的可能，即在ST段抬高期间观察到的肾上腺素能激动可能与缺血相联系，至少是部分有因果联系，而不仅仅继发于缺血。因而，该研究认为，对心脏迷走神经驱动的减少以及相联系的交感神经激动的结合，可能是诱发冠脉痉挛的最终机制。

　　心脏自主神经活动改变作为VSA的发病机理已经提出多年，确切机制仍有待阐明。放射性核素心肌显像对于研究VSA的自主神经活动有重要价值。123I标记的邻碘苯甲基胍(123I-MIBG)是一种去甲肾上腺素的类似物，通过123I-MIBG单光子发射计算机成像术(SPECT)可观察到VSA患者的局部心肌交感神经异常分布的存在。在VSA患者，123I-MIBG摄取减少或完全没有，而201铊(201Tl)的摄取则完全正常[10]，这种摄取的不一致是一个特异的发现，而且，交感神经异常分布的区域也总是存在于冠状动脉内注入Ach后发生痉挛的部位。123I-MIBG诊断冠脉痉挛的敏感性及特异性分别为92%和88%。但交感神经活动的特点如何?Sakata等[11]研究显示，与正常对照相比，VSA患者的没有痉挛的冠状动脉节段123I-MIBG的局部洗脱率明显降低，然而，在没有冠脉痉挛的临床表现而Ach诱导的冠脉收缩(不能定义为冠脉痉挛)的患者，并未发现洗脱率减少，这表明VSA患者的交感神经活动受抑制很可能由于副交感神经活动增强的缘故。考虑到心室胆碱能神经分布不均匀引起了局部交感神经活动增强。有必要作进一步研究来阐明VSA患者副交感神经的分布及局部活动。另外，是否交感神经异常分布是由于冠脉痉挛所致的心肌缺血引起，抑或是冠脉痉挛的原因仍不清楚。如果交感神经的重新分布由心肌缺血引起，那么，经过有效的治疗后交感神经异常分布可能减轻。随访研究将有助于这一问题的解决。

　　2内皮细胞功能失调

　　冠状动脉内皮细胞功能失调被认为是VSA的发病机理的一个重要方面。在正常的血管内皮细胞，血管张力要靠缩血管因子和舒血管因子之间的平衡来维护。缩血管因子主要有内皮素、血管紧张素II等，舒血管因子主要有内皮细胞衍生舒张因子(EDRF)及前列环素(PGI2)。当血管内皮细胞受损时，内皮细胞衍生收缩因子(EDCF)及其它局部因子如白介素、血清素和Ach增加，而EDRF及PGI2减少，从而平衡失调，引起冠脉痉挛。最重要且研究较多的是EDRF。

　　现已证实，EDRF就是NO及相关物质。NO是通过NO合成酶(NOS)从左旋精氨酸产生而来。动脉内皮细胞能不断产生NO以维持人和动物的基础血管张力。NO的基础释放就是在缺乏外来因素刺激的条件下，NO仍不断由内皮细胞产生，它的主要动力来自血流的剪切力。在冠脉内皮细胞完整时，Ach引起冠脉舒张是由于触发了内皮细胞释放NO，而当内皮细胞受损后，Ach通过对血管平滑肌的直接作用而引起血管收缩。但在VA患者的痉挛部位仍保留对Ach、P物质以及缓激肽的内皮依赖性血管扩张反应[12]。然而，在痉挛部位NO的基础产生和释放是否有改变呢?左旋精氨酸的类似物如NG-单甲基左旋精氨酸(L-NMMA)能抑制Ach刺激条件下以及无刺激状态下NO的合成，因而，冠脉内注入L-NMMA能诱导心表面大冠状动脉的收缩反应，同时也表明在冠脉张力的维持方面，NO起重要作用[13]。Egashira等[12]的发现是，VA患者及冠脉正常的患者，冠脉内注入L-NMMA后未改变动脉压及心率，但痉挛和非痉挛部位的冠脉直径明显减小，而且L-NMMA在痉挛部位比在非痉挛部位引起更大的收缩反应，而非痉挛部位的收缩反应与正常对照相类似。这个结果表明，VA患者痉挛部位NO的基础释放可能并未减少。有报道，在动物的动脉粥样硬化血管，内皮组成性NOS的RNA的表达及NO蛋白生成增强，本研究同样提示，在冠脉痉挛部位NO生成能力可能是增加的。然而，另一些研究结果[14，15]则与此不一样。Kugiyama等[15]研究显示，冠脉中注入L-NMMA，痉挛冠脉的腔径没有明显影响，但对非VSA患者，则能明显减小冠脉腔径，而冠脉内注入L-精氨酸，上述两组患者的冠脉直径均没有明显影响，对于硝酸甘油的扩张反应，痉挛冠脉明显超过非痉挛冠脉。这个结果表明，在VSA患者的痉挛冠脉中，内皮NO生物活性缺乏，而且可能是由内皮基础NOS活性缺乏所致，因而，内皮NO生物活性缺乏在冠脉痉挛的发病机理中起重要作用，而内皮NO介导的流量依赖性冠脉扩张(Flow-dependentdilation)的损害是影响VSA患者冠脉痉挛病理生理的重要方面。上述两种研究结果的差异的原因有待进一步研究。流量依赖性扩张及NO生物活性由于出现冠心病危险因素而受损，维生素E缺乏、低密度脂蛋白(LDL)的氧化等使平滑肌细胞增生，从而形成动脉粥样硬化，损害内皮依赖性冠脉扩张[16]。

　　3冠脉痉挛的细胞内机制

　　蛋白激酶C(PKC)介导的途径和Ca2+从肌浆网的释放是血管平滑肌收缩的重要的细胞内机制。白细胞介素-1β(IL-1β)是在动脉粥样硬化部位发现的一种主要的炎症性细胞因子。Kadokami等[17]将IL-1β慢性作用于猪的局部冠状动脉的表面，造成一个局部炎症性、增生性病变，自体物质作用于冠脉可引起冠脉痉挛，且痉挛活动可持续重复一年以上。其发现是：(1)PDBu，一种PKC激动性醋酸弗波酯，在IL-1β处理的炎症性、增生性病变部位，能诱导出冠脉痉挛，此外，5-羟色胺(5-HT)和组胺也能诱导。(2)BayK8644，一种二氢吡啶敏感性L型钙通道促效药，也能在该部位诱导出冠脉痉挛。(3)两种类型的PKC抑制剂，Staurosporine和神经鞘氨醇，能抑制由5-HT，组胺、PDBu以及BayK8644所诱导的冠脉痉挛，但对于前列腺素F2α(PGF2α)诱导的血管收缩无作用。(4)ryanodine，一种Ca2+诱导的Ca2+释放的抑制剂，以及thapsigargin，一种肌浆网Ca2+-ATP酶的抑制剂，并不能抑制由5-HT、组胺、PDBu或BayK8644所诱导的冠脉痉挛，但能抑制由PGF2α诱导的冠脉收缩。(5)心痛定，一种二氢吡啶敏感性L型钙通道抑制剂，能抑制上述药物引起的冠脉收缩。这些结果表明，在该模型中，PKC介导的途径确实参与了在炎症性、增生性病变部位的冠脉痉挛的发病机理，而Ca2+从肌浆网释放到胞浆在冠脉痉挛的发病机理中可能不起主要作用。增强的PKC介导的途径在多大程度上参与了VA患者长期局部高反应性是值得研究的。由于该冠脉痉挛模型显示了与人类冠脉痉挛的相似之处，因而，冠脉的炎症性增生性病变可能在冠脉痉挛的发生上起重要作用，至少部分起作用。

　　4基础冠脉张力

　　关于基础冠脉张力的改变，研究结果并不完全一致[18]。Hill等报道VA患者痉挛部位的基础冠脉张力比非痉挛部位高，而Hoshio等证实了这一结论，并报道非痉挛部位的基础冠脉张力比对照组高。但另一些研究则观察到，在VA患者的痉挛和非痉挛部位，基础冠脉张力没有明显差异。Park等[18]报道，以小剂量Ach或Erg(ergonovine)诱发的VA患者，在痉挛相关冠脉的痉挛和非痉挛部位，基础冠脉张力比大剂量诱发者高，在非痉挛相关冠脉也是如此，但以大剂量诱发的VA患者与对照组相比，痉挛和非痉挛部位的基础冠脉张力并未升高，而且以小剂量诱发者，混合病变、多支痉挛、心绞痛发作的发生率均高。

　　5变异型心绞痛与冠脉病变的关系

　　冠脉痉挛的发病与动脉粥样硬化的进展密切相关[12]。在猪和人的冠脉痉挛模型中，造影看到的冠脉痉挛部位往往有内膜增厚的组织学证据，因而，即使造影未看到动脉粥样硬化，仍可能有动脉粥样硬化的病理改变。Rovai等[19]报道了162例VA患者，正常冠脉及单支病变者78例，多支冠脉狭窄84例，平均随访82个月。造影见，冠脉正常者11例，占全部VA患者的7%，59例单支冠脉狭窄，管腔内径较住院时有不同程度减小，多支冠脉狭窄者5年生成率较冠脉正常及单支病变者低。可见冠脉粥样硬化见于VA患者的多数，且随时间逐渐进展。Bory等[20]报道277例VA患者，冠脉造影均无有意义狭窄(狭窄<50%)，中期随访8～9个月，最后有19例发展为有意义狭窄，也说明VA患者动脉粥样硬化是逐步进展的。

　　综上所述，关于VA的研究虽然很多，但结果并不完全一致，不只一种机理能引起冠脉收缩甚至典型的冠脉痉挛，建立一元化的发病机理的假说看来是不实际的，各种VA患者是有差别的。发病机理的深入研究，将对治疗有指导作用。一般来说，钙通道阻滞剂和长效硝酸盐类是VA的常规治疗，但Bory等[20]报道，尽管用钙阻滞剂治疗，持续性或反复性心绞痛发作仍很常见，这似乎是证实了Kadokami等[17]的研究，即Ca2+从肌浆网释放可能在冠脉痉挛的发病机理中不起主要作用。有关VA的研究仍将继续下去。

　　变异型心绞痛的处理措施

　　1.一般治疗

　　(1)应尽快住院，卧床休息;

　　(2)行心电图及心肌酶学监测;

　　(3)解除其紧张、恐惧情绪，可给予镇静剂如地西泮;

　　(4)疼痛剧烈者，给予吗啡;

　　(5)控制各种增加心肌耗氧量的因素。尽快控制症状和防止发生心肌梗死及心源性猝死。

　　2.药物治疗

　　(1)硝酸酯类：对发作频繁而胸痛严重或难以控制的病人应用静脉滴注硝酸甘油，也可用硝酸异山梨酯。

　　(2)β-受体阻滞剂：可根据休息时的心率和血压调整剂量，使心率保持在60次/分钟左右、血压在正常范围。

　　(3)钙拮抗剂：β-受体阻滞剂疗效不佳者或变异性心绞痛者均提示冠脉痉挛是其主要发病机制，宜及时应用钙拮抗剂，但维拉帕米不宜和β-受体阻滞剂合用。

　　(4)抗血小板药：阿司匹林抗血小板聚集作用极为重要。