硝酸酯类和亚硝酸酯类抗心绞痛药

　　抗心绞痛药可通过降低心肌耗氧量，增加心肌供血及供氧量，恢复心肌氧的供需平衡而发挥其抗心绞痛作用。常用的抗心绞痛药物有硝酸酯类及亚硝酸酯类、p受体阻断药及钙拮抗剂等。本节介绍药物多数为硝酸酯，少数为亚硝酸酯。其中以硝酸甘油最为常用，硝酸异山梨酯与戊四硝酯属长效硝酸酯类，亚硝酸异戊酯可供吸入用，但因副作用多,现已少用。
　　作用机理：
　　降低心脏前后负荷及降低心肌耗氧量 硝酸酮类直接松弛平滑肌，尤其是血管平滑肌，对全身动脉及静脉血管均有舒张作用，但舒张毛细血管后静脉(容量血管)远较舒张小动脉的作用强，降低前负荷大于降低后负荷，从而减轻心脏负担，增加心脏排血量。改善心脏与大脑的血液循环 硝酸酯类药物扩张冠状动脉为“正”扩张作用。所谓“正”扩张是指即扩张正常冠状动脉，也扩张硬化狭窄的冠状动脉，扩张大的冠状动脉，也扩张侧支血管。从而增加狭窄段冠状动脉供血，改善心肌血液循环。解除冠状动脉痉挛 从而改善循环及防止血管不通。升高血液中前列腺素e 现研究证实，硝酸酯类药物可以增加血液中前列腺素e，抗血小板粘附聚集，因而有抗凝及扩张血管效应。
　　适应证：
　　1、各种类型心绞痛 以劳力型心绞痛疗效最佳；
　　2、急性及陈旧性心肌梗死 主要效应有：改善心肌供血；减轻心脏前负荷；降低肺循环阻力，减轻肺瘀血；降低周围血管阻力，增加心脏排血量；缩小梗死范围；减少与防止心绞痛发作；
　　3、充血性心力衰竭 主要机制：降低肺循环阻力，防治肺瘀血；改善心肌供血，从而改善收缩功能与舒张功能；降低周围血管阻力，增加心脏排血量；减轻心脏前负荷，减轻心脏后负荷，缓解肺瘀血；降低心肌耗氧量。
　　4、隐性心肌缺血 防治冠脉痉挛，改善心肌供血；
　　5、急性肺水肿 降低肺循环阻力，消除肺瘀血及肺水肿；
　　6、高血压病 解除小动脉痉挛，降低高血压，改善靶器官供血；
　　7、肺动脉高压 解除支气管痉挛，扩张肺动脉及防止肺动脉痉挛；
　　8、呼吸窘迫综合征 消除肺血管的痉挛，减少肺血管渗出，消除肺间质水肿。
　　常用药物用量及用法：
　　1、硝酸甘油：在心绞痛发作时舌下含化硝酸甘油片能迅速缓解心绞痛的发作，提高运动耐受量和改善心电图缺血性变化。舌下含化硝酸甘油常在3分钟内见效，持续30—45分钟。也可以用于预防，当出现发作先兆或有激发心绞痛的情况时，立即舌下含化可避免发作。
　　（1）口服：硝酸甘油在肝脏内迅速代谢，存在明显的“首剂效应”，生物利用度极低，<10％，因此口服硝酸甘油片无效，然而口服大剂量硝酸甘油缓释剂，有预防心绞痛发作效应。半衰期为2～3小时，有效作用时间为10—12小时。
　　（2）静脉点滴：硝酸甘油静脉点滴为治疗急性心肌梗死及心绞痛发作的有效药物，然而静脉滴入剂量不同，效应不同。小剂量5一ioμg／分钟，降低肺动脉楔压，入量40—60μg／分钟不仅对静脉系统有扩张作用，且也扩张动脉，治疗心绞痛往往须在40—60μg／分钟以上，最大剂量可达looμg /分钟以上。
　　（3）皮肤用药：有两种方式，①2％硝酸甘油软膏，均匀涂于皮肤上，每次直径2—5厘米，给药60—90分钟即达最大血药浓度，可维持4—6小时；②硝酸甘油贴片，用药后1小时可达到有效血浓度，每贴内含硝酸甘油20mg，能维持疗效达12—24小时，预防心绞痛发作较好。
　　2、硝酸异山梨酯：硝酸异山梨酯为治疗心绞痛、急性心肌梗死、其他类型冠心病、心力衰竭等用之最多，疗效较好的药物。剂型较多，用法不相同。
　　（1）舌下含化：每次5～10mg，吸收较快，可以代替硝酸甘油，血药浓度6分钟达到峰值，半衰期约为45分钟，有效作用持续lo—60分钟，心绞痛发作，高血压急症等用之。
　　（2）口服：每次10～20mg，胃肠吸收完全，有受饮食影响。15—30分钟起效，30—120分钟血浓度达到高峰，整个疗效可达3—4小时。
　　（3）缓释剂：硝酸异山梨酯的缓释剂单次口服20、40、60mg可明显使心率呈剂量依赖性增加，降低血压，减轻st段压低程度，服药后2—5小时疗效最大，作用时间可持续8小时以上。
　　（4）静脉滴注：硝酸异山梨酯用于静脉滴注者称为异舒吉(1soket)，此药静脉滴注可保持均恒的血药浓度，输注30分钟左右血浆药物浓度稳定。每小时输注5mg，血药物浓度可达200～300ng／ml，口服单剂12．5mg，则血药浓仅5一10ng／m1，相差极显著，个体差异也较大。常用静脉点滴剂量为2—7mg／h，平均3.3mg／h。
　　（5）单硝酸异山梨醇酯：也称5—单硝酸异山梨醇酯，商品名称为异乐定(elantan)，为长效硝酸异山梨酯。可供口服也可以静脉滴注，口服与静脉滴注血浓度相似。血药浓度个体差异在25％以内。半衰期为4—5小时，比硝酸异山梨醇长6—8倍。口服相同剂量的血药浓度也高2倍。有效血流动力学长8小时。常用口服剂量20mg或40mg，每8或12小时一次。长效异乐定(控释剂)：常用口服剂量为50mg，每日1—2次。
　　3、亚硝酸异戊酯：是一种很强的血管扩张剂，最早用来治疗心绞痛，至今已有150多年的历史。此药为挥发性液体，能迅速自肺部吸收，将药瓶折断，立刻一闻即可，在坐位或卧位下吸闻，以防意识障碍昏倒。每吸闻一下，吸入0．2ml，30s起效，有效作用3～5分钟。由于不良反应较重，常引起剧烈头痛，心动过速、严重低血压，甚至晕厥。因此只能确定为重症心绞痛吸闻，心肌梗死或疑是心肌梗死忌用。亚硝酸异戊酯现在已很少应用，逐步被其他硝酸酯类药物所代替。
　　不良反应：
　　短时间的面颈部皮肤潮红和搏动性头痛是常见的不良反应，后者是由于脑膜血管扩张所引起，一般在连续用药过程中能自行消失，严重时应减少用量，有时出现体位性低血压，应立即采取脚高头低卧位，以利静脉回流增加供血。剂量过大可使血压过度下降、冠脉灌注压过低并反射性兴奋交感神经，增加心率、加强心肌收缩力，反使心肌耗氧量增加、加重心绞痛症状，因此用药时要限制剂量。
　　耐药性：
　　所谓耐药性是指连续应用硝酸酯类药物时，其作用强度减弱。耐药性的产生非常迅速，和硝酸酪类药物的剂型、用药途径，剂量及用法有关。在服药后12～24小时即可发生，停药后又可迅速逆转。为减少其耐药性可采取以下对策。
　　（1）采有间歇治疗：减少用硝酸酯类药物的次数，拉长用药间隔时间有助于减少耐药性的产生，即早晨7—8时服药，下午3—4时服药，然后停药15小时以上，这样服药有助于减少耐药性的产生。
　　（2）补充巯基供体：如n—乙酰丰胱氨酸(nac)、蛋氨酸等有助于补充巯基。
　　（3）避免大剂量无间歇地给药：剂量愈大，使用时间愈长愈易产生耐药性，耐药性的恢复也较慢、较长。
　　（4）替代疗法：如用吗多咀或心可舒替代硝酸酯类药物，前者可在细胞内直接产生no扩张血管；后者为扩张小动脉的有效药物。
　　（5）硝酸酯类产生耐药性时ras激活，水、钠潴留，血液稀释。如联合应acei或利尿剂有助于消除耐药性。