肝纤维化是由什么原因引起的？

　　肝纤维化(Fibrosis)是指肝脏纤维结缔组织的过度沉积，是纤维增生( Fibrogenesis，即细胞外基质合成增加)和纤维分解(Fibrolysis，即细胞外基质降解)不平衡的结果。纤维增生是机体对于损伤的一种修复反应，一旦有害因素去除、细胞外基质成分得到恢复则纤维增生停止。所以急性或一过性肝脏疾患即使很严重也不会导致肝纤维化。但各种病因所致反复或持续的慢性肝实质炎症、坏死可导致肝脏持续不断的纤维增生而形成肝纤维化，向前发展发生肝小叶结构的破坏及结节形成即成为肝硬化。从肝硬化的病理学的定义来看，仅有弥漫性肝纤维化而无结节形成(如先天性肝纤维化，心力衰竭所致的肝腺泡第三区纤维化)不能称为肝硬化;仅有结节形成而无弥漫性肝纤维化(如局灶性结节性肝细胞增生，结节性肝细胞再生性增生)也不是肝硬化。但是从许多慢性肝病，特别是慢性病毒性肝炎的临床及病理演变来看，肝纤维化和肝硬化是连续的发展过程，二者难以截然分开。近年来随着细胞生物学和分子生物学的迅速发展，人们对肝脏细胞外基质的组成、代谢及其生物学功能的认识不断深入，因而对肝纤维化的发生机理、诊断和治疗的研究也有了较大的进展。

　　一.细胞外基质(Extracellular Matrix,ECM)的组成及其代谢和生物学功能

　　细胞外基质一般包括胶原、非胶原糖蛋白、蛋白多糖及弹性硬蛋白。按照最新的观点，ECM还应包括间质金属蛋白酶(MMP)，金属蛋白酶组织抑制物(TIMP)，基质粘附分子(即细胞外基质受体)，以及与间质成分大分子结合的各种生长因子和细胞因子。现在认为ECM不是杂乱无章、仅起支架作用的静态物质，而是组织有序、代谢活跃，且对细胞、组织和器官的形态、生长、分化和代谢等结构和功能有重要影响的生命分子。

　　(一)胶原(Collagen)

　　胶原是细胞外基质的最重要成分，目前已发现至少19型基因序列不同的胶原。在肝脏总含量较高的有5型，分别为Ⅰ型33%，Ⅲ型33%，Ⅳ型1%，Ⅴ型1%～10%，Ⅵ型0.1%～1%。正常人肝脏的胶原含量约为5.5mg/g肝湿重，Ⅰ/Ⅲ型胶原的比为1:1;肝纤维化和肝硬化时肝脏胶原含量可增加数倍，且Ⅰ/Ⅲ型的比值增加，到后期此比例可增至2.38。根据胶原的形态和结构特点及分布部位，可分为两大类：①纤维性胶原：包括Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ、Ⅵ型，Ⅴ型胶原：去除C端肽后分布于血窦周围和门脉区，作为核心使Ⅰ、Ⅲ型胶原形成粗大的纤维。Ⅵ型胶原呈串珠样结构分布于Ⅰ、Ⅲ和Ⅴ型胶原形成的纤维束之间起粘附作用。②基底膜性胶原：即Ⅳ型胶原，它的端肽不去除而是借此相连形成三维网格状结构，主要分布于肝血窦内皮下，为肝细胞和内皮细胞功能基底膜的主要成份。胶原的合成步骤包括基因转录、翻译、翻译后修饰(羟基化和糖基化)形成α肽链，三条α链形成三螺旋即胶原的基本单位-前胶原(Precollagen)，经微管排泌到细胞外切去N端和C端肽后相互交联形成胶原纤维或网格状结构。

　　(二)非胶原糖蛋白(Noncollagenous Glycoproteins)

　　是细胞外基质的另一重要组分，其分子中的多个功能区可与其他细胞外基质及多种细胞膜的跨膜蛋白受体结合，从而影响细胞的生长、分化、代谢等各种生物学行为。其种类很多，现择要列举如下：

　　1.纤维连结蛋白质(Fibrnectin)

　　可分为血浆性(可溶性)和细胞性(不溶性)，前者主要由肝细胞产生，后者主要由贮脂细胞、巨噬细胞及血管内皮细胞产生。在肝纤维化早期其含量增多，作为以后胶原沉积的支架。

　　2.层连蛋白(Laminin)

　　是由三个亚单位(一条α链和两链β链)组成的“十”字型结构，其分子内部有可与细胞表面受体和肝素结合的功能区。它和Ⅳ型胶原一起构成基底膜的主要成份，分布于血管、胆管基底膜上，肝血窦内皮下亦有少量分布，这对于维持细胞的分化状态有重要意义。