抗肝纤维化

中药复方是中医的特点及临床取效的重要基础，具有综合的药理学效应，但由于生药产地及成分的复杂性，在研究过程中必须充分注意这一点，加强制剂稳定性及可控性研究，方能获得可复重性的临床效果。同时还应注重有效中药中单体化学成分的研究，达到成分明确、疗效确实的目标。临床研究的难点是治疗前后两次肝组织学对照检查，注意临床多中心随机双盲对照试验及长疗程随访观察。

可见，中药复方有多途径、多层次、多靶点的综合药理作用，这可能是中药复方抗肝纤维化、调控细胞功能及有关功能性基因的优势所在。中医药抗肝纤维化治疗已显示出明显的优势及潜在的价值。部分临床研究表明中医药中使部分早期肝硬化得以逆转，进一步加强药物学及严格的临床对照研究仍是今后研究的重点。其中药物学研究包括复方药物制剂质量的稳定性和中药有效成分离制备分两个方面。

2. 抗肝损伤、保护肝细胞，促进慢性损伤肝细胞功能向正常转化。肝细胞损伤、坏死及再生与肝纤维化的病理变化紧密联系在一起，肝损伤是肝纤维化的启动因素；肝坏死灶血窦壁细胞的活化不仅是肝纤维化的重要因素，也是肝细胞再生时的必然现象，慢性肝损伤时肝细胞直接参与了纤维化的进程。319方既可抗脂质过氧化，阻止脂质过氧化及其代谢产物对肝细胞膜结构和功能的破坏，又能提高ca++-atpase活性，维持胞浆ca++的稳态平衡，保护肝细胞。对肝细胞增殖的影响因细胞的病理生理状态而异，药物血清能促进原代培养正常大鼠肝细胞及急性损伤肝细胞的dna合成；而对dna合成率显著降低的ccl4慢性肝损伤与dmn肝硬化的大鼠肝细胞却呈抑制作用。正常大鼠肝细胞的细胞内、外的胶原蛋白量分别占其总蛋白的0.3%；体外急性损伤肝细胞增加40%，慢性肝损伤的肝细胞细胞内增加1.5倍，细胞外增加3.5倍；而白蛋白生成量却下降14%，即慢性损伤肝细胞生成白蛋白功能降低，而生成胶原等ecm的作用却异常增强，319方可促使慢性损伤肝细胞功能异常的转化。自ccl4慢性肝损伤、dmn肝硬化大鼠肝脏分离的肝细胞在体外培养条件下，a1b的生成量均显著低下，复方药物血清可促进其恢复到正常水平；显著抑制细胞内、外胶原生成率的异常增加；体内治疗实验也同样表明复方的 一作用特点。dmn肝硬化大鼠肝组织a1b mrna表达(northern blot)显著降低，给予复方治疗后的大鼠肝组织a1b mrna表达则显著提高。

1. 抑制纤维增生刺激因子、hsc活化与增殖、tgfb1及胶原mrna的表达药效学实验结果表明，①该方既能有效地阻抑ccl4肝纤维化的形成，又可显著促进ccl4及二甲基亚硝胺(dimethylinttrosamine, dmn)大鼠肝硬化的逆转。脂质过氧化物mda为纤维增生刺激因子，可以显著促进hsc增殖、ⅰ型胶原mrna表达以及胶原蛋白的生成量；ccl4慢性肝损伤大鼠肝组织mda含量显著升高，且与肝组织hyp含量呈正比，该方可显著降低肝组织mda含量，表明319抗肝纤维化作用与抗脂质过氧化机制有关。慢性肝损伤模型动物体内给药后分离细胞，动物经口灌胃给药后分离药物血清添加体外培养细胞等体外实验表明，319方可抑制hsc活化、增殖，抑制jbkgf-bb的促hsc增殖作用，降低hsc的tgfb1 mrna及其蛋白的表达，抑制胶原mrna的表达及其蛋白的分泌，拆方研究表明，方中化瘀药抑制hsc活化与增殖的作用最强，扶正药抑制ⅰ型胶原mrna表达及其蛋白生成的效果最佳，虫草菌丝降低tgfb1 mrna及其蛋白表达的作用最显著。牛血清白蛋白致大鼠肝纤维化的治疗实验亦表明，抑制肝组织内tgfb1及其受体1(tgfbr1）的表达，，是虫草菌丝及其有效成分虫草多糖抗肝纤维化的主要作用机理。复方尚能抑制nih/3t3成纤维细胞的增殖、降低细胞内外的胶原生成率以及ⅰ、ⅲ、ⅳ型胶原及ⅰ型胶原mrna的表达。还通过调节肝组织间质型胶原酶活性，促进肝纤维化的逆转。