弥漫性间质性肺疾病

    弥漫性间质性肺疾病（interstitial lung disease , ILD）是以肺泡壁为主并包括肺泡周围组织及其相邻支撑结构病变的一组疾病。病变可波及细支气管。由于细支气管领域和肺泡壁纤维化使肺顺应性降低，导致肺容量减少和限制性通气障碍。此外，细支气管炎变以及肺小血管闭塞引起通气／血流比例失调和弥散能力降低，最终发生低氧血症和呼吸衰竭。本组疾病有以下临床特点：① 活动后呼吸困难；② X 线胸片可见双肺弥漫性阴影；③ 肺功能表现为限制性通气功能障碍、弥散功能降低和肺泡-动脉血氧分压差〔 P ( A-a ）O2〕 增大；④ 组织学显示不同程度的纤维化和炎变伴或不伴肺实质肉芽肿或继发性血管病变。

 【病因和发病机制】
  （一）病因及分类
  引起ILD 的病因很多，可达180 种以上。由于其异质性，迄今缺乏理想的分类方法，一般按已知病因和未明病因分为两大类，见表2 -11 -1。

                   表2-11-1 弥漫性间质性肺疾病的主要病因

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                     已 明 病 因                                                                   未 明 病 因
     (以下主要表现为肺泡炎，间质性改变和纤维化)
     石棉                                                                特发性肺纤维化
     烟尘、有害气体                                           胶原血管病
     药物（抗生素）和化疗药                                   系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、强直性
     放射线                                                                    脊柱炎、系统性硬化症、干燥综合征，多发
     吸入性肺炎                                                            性肌炎和皮肌炎
     急性呼吸窘迫综合征后                          肺泡出血综合征
                                                                                     Goodpasture综合征特发性肺含铁血黄素沉着症
                                                                       肺泡蛋白沉积症
                                                                     嗜酸细胞性肺炎
                                                                     淋巴管平滑肌瘤病
                                                                       淀粉样变
                                                                   遗传性疾病
                                                                         结节性硬化症、神经纤维瘤病、Niemann-Pick病（类脂
                                                                         组织细胞增多症）、Gaucher病（角苷脂贮积病）、Her-
                                                                           Mansky-Pudlak综合征
                                                                          胃肠及肝脏病
                                                                         Crohn病、原发性胆管硬化症、慢性活动性肝炎、溃疡性
                                                                        结肠炎、脏器移植
      （以下表现为肺泡炎、间质性病变和纤维化
        伴有肉芽肿）外源性过敏肺泡炎、（有机粉尘）          结节病
       坡肺、矽肺（无机粉尘）                                                  朗格汉斯细胞肉芽肿病（嗜酸细胞肉芽肿）
                                                                                                     肉芽肿性血管炎
                                                                                                          Wegener肉芽肿、Churg-Strauss
                                                                                                         综合征、类淋巴瘤样肉芽肿
                                                                                                          支气管中心性肉芽肿病

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    近年来，在上述分类的基础上，有学者将弥漫性肺间质病从临床角度按不同病因分成六大类别，即：① 特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis , IPF) ；② 胶原血管／结缔组织病和肺-肾综合征；③ 肉芽肿性疾病；④ 吸入性病因；⑤ 遗传性病因；⑥ 特殊病因。

  （二）发病机制
  ILD 的发病机制目前尚不十分清楚。随着细胞生物学和分子生物学技术的进展，越来越认识到细胞因子介导的细胞和细胞间相互作用在决定肺泡炎和纤维化的结果上起重要作用。虽然引起弥漫性间质性肺疾病的病因不同，但其发病多从肺泡炎开始，以纤维化告终。目前认为其主要过程如下：① 在不同病因的作用下首先表现为肺泡上皮和血管内皮损伤及血液中蛋白成分漏出，形成肺泡炎的初始阶段；② 病变进一步发展使炎症细胞、免疫效应细胞进入肺内并释放介质；③ 在前述细胞及其释放介质的作用下，成纤维细胞活化、增殖及产生胶原和细胞外基质，形成纤维化。研究表明，ILD 早期I型肺泡上皮细胞受损或丧失、II型肺泡细胞增生、血管内皮细胞受损，肺泡内可有各种炎症细胞浸润。损伤后活化的I型上皮细胞增加转化生长因子（TGF-P）的分泌，以趋化单核／巨噬细胞。肺血管内皮细胞受损并产生舒血管物质，使血管通透性增加，肺循环中凝血酶、纤维连结素（FN ）、血小板衍生生长因子（PDGF）及胰岛素样生长因子-1（IGF-1）等活性物质不断进人肺内。在肺泡炎阶段，各种炎症和免疫效应细胞与细胞因子网络间产生复杂的相互作用，最终通过刺激成纤维细胞增殖并产生胶原导致肺纤维化。不同疾病的发病机制也有差异。在特发性肺纤维化，活化的巨噬细胞释放出中性粒细胞趋化因子，吸引中性粒细胞至下呼吸道，引起以中性粒细胞增加为主的肺泡炎。属于中性粒细胞肺泡炎的疾病还有家族性肺纤维化胶原血管病伴肺间质纤维化、石棉肺等。在结节病（sarcoidosis），活化的巨噬细胞主要通过释放白介素1 从外周血将辅助T 淋巴细胞趋化人肺内并活化增殖，形成淋巴细胞性肺泡炎。属于本类的还有外源性过敏性肺泡炎（extrinsic allergic alveolitis , EAA ）、坡肺等.在肺泡炎阶段或肺纤维化早期主要以III型胶原增加为主，如能除去病因、接受治疗，其病变可能逆转；随后病变转为慢性，以工型胶原沉积为主，导致不可逆转的肺纤维化。如病变进行性加重，间质内胶原组织紊乱，镜检可见大量纤维组织增生，肺泡隔破坏，形成囊性纤维化，甚至进一步肺泡结构完全损害，形成广泛无功能的蜂窝肺。

  【诊断】
   1 ．临床表现不同病因引起的ILD 其发病年龄不同，儿童和老人均可患此病。最突出的症状是进行性气短和干咳，部分患者有不同程度的乏力、食欲不振、体重减轻和关节痛等临床表现。在疾病早期，体检可无阳性所见。随着病情进展，患者表现为呼吸急促，部分患者可见柞状指（趾）。常可在双肺于吸气时听到Velcr啰音。晚期，主要发展为以低氧为主的呼吸衰竭。

   2 ．胸部影像学检查  是诊断ILD 的重要手段。早期肺泡炎在X 线胸片呈磨玻璃样阴影；病变进一步发展，双肺显示弥漫性结节状、网状或网状结节状阴影，严重者出现蜂窝肺。部分患者肺容积缩小。HRCT 对早期肺纤维化及蜂窝肺有很大的诊断价值。

   3 ．呼吸功能检查  表现为限制性通气功能障碍，如肺活量和肺总量减低，残气量随病情进展而减低。肺顺应性差，弥散功能降低。中晚期出现通气与血流比例失调，因而出现低氧血症，并引起代偿性过度通气导致低碳酸血症。

   4 ．支气管肺泡灌洗  应用纤维支气管镜对右肺中叶或左肺舌叶用生理盐水进行局部灌洗，收集回收液并对其中细胞成分及有关物质进行分析，为肺疾病的诊断、鉴别诊断和治疗提供有价值的参考资料。非吸烟健康者支气管肺泡灌洗液细胞总数为（5~10 )×106 个／ml ，其中肺泡巨噬细胞占85 ％~90 % ，淋巴细胞占10 ％~15 % ，中性和嗜酸性粒细胞仅占1 ％以下。H 刀患者的支气管肺泡灌洗液中细胞总数可达正常的2~3 倍，细胞类型比例因病而异。表现为中性粒细胞增多的主要疾病有特发性肺纤维化、胶原血管性疾病伴肺间质纤维化、石棉肺等；表现为淋巴细胞增多的主要疾病有结节病、过敏性肺泡炎、慢性被肺等。灌洗液呈牛乳样外观提示肺泡蛋白沉着症。此外，肿瘤细胞、白血病细胞、卡氏肺孢子虫、含铁血黄素吞噬细胞的检查对ILD 的病因诊断和鉴别诊断很有价值。

    5 ．血液检查  对间质性肺疾病的诊断价值有限。但血清血管紧张素转换酶检查对结节病、抗中性粒细胞胞浆抗体对Wegener 肉芽肿和抗肾小球基底膜抗体对Goodpasture 综合征的诊断意义较大。

    6 ．肺活检  主要有用纤维支气管镜进行经支气管肺活检和电视胸腔镜肺活检或局部开胸，在直视下有选择地摘取较大肺组织等取材方法，对组织标本进行病理检查以明确诊断。

    通过对患者进行上述前三项检查，基本可诊断是否患有弥漫性间质性肺病；进行后三项或更多的检查，目的是明确病因。