尿毒症治疗利尿剂

在20世纪90年代血管紧张素转化酶抑制剂出现之前，氢氯噻嗪一直主宰着市场。利尿剂仍然是治疗高血压的最佳药物。除此之外，因为排空的膀胱有助于勃起功能，利尿剂还广泛地被某些发展中国家用作伟哥的一种较为经济的替代品。

　　现在最常用的利尿剂是氢氯噻嗪，它是瑞士汽巴公司G·德·斯蒂芬(George de Stevens)为首的科学家们所发现的。氢氯噻嗪是一种“me-to药”，是在默克公司生产的氯噻嗪结构基础上稍加修饰改造而成的。1957年德·斯蒂芬大体了解了诺韦洛关于二取代磺胺类药物的合成情况，尤其是氯噻嗪的合成。德·斯蒂芬开始时将氯噻嗪上的六元环进行改造生成了五元环的糖精衍生物，后者并没有活性。但是将氯噻嗪上的双键变成单键后得到的氢氯噻嗪比原来化合物的有效性提高了10多倍。1959年二氯噻嗪正式成为了医疗用药，并在短期内成为了治疗轻微高血压的可选用药。
　　1957年，默克公司的化学家F·C·诺韦洛(Frederick C．Novello)正在合成利尿剂，并且想制得一些和旧的磺胺类药物二氯苯二磺酰胺相似的药物。幸运的是，他反应得到的产物是双环状化合物而不是链状的衍生物。该双环化合物是苯并噻二嗪的一个衍生物。虽然没有得到想要的化合物令他有些失望，但是诺韦洛还是将所得到的该化合物送交筛选。结果发现此化合物是一种十分有效的利尿剂且没有导致排泄物中碳酸氢盐含量升高的副作用。氯噻嗪的发现是个重大突破。它是第一种无汞的口服活性利尿药，且它的活性不受碳酸酐酶抑制剂如乙酰唑胺的影响。
　　氯噻嗪的发现也有运气的成分。1988年的诺贝尔医学或生理学奖获得者J·布莱克(James Black)曾经说过：“最卓有成效和最基本的发现新药的途径是从老药中开始。”氯噻嗪就是这许多例子中的一个。因为汞剂具有毒性，当人们发现磺胺也具有利尿活性时，汞剂马上就被磺胺类药物替代了。利尿剂速尿灵和氯噻嗪是通过对磺胺进行化学修饰而制得的。
　　令沃格尔惊讶的是，24小时之内约翰娜的排尿量达到了l200mL，而她以前的平均日排尿量只有200到500 mI，同样的症状也出现在了患梅毒和充血性心力衰竭的其他病人身上。排出体液后心脏压力也会相应降低。汞利尿剂的出现彻底改变了对由充血性心力衰竭引起严重水肿的治疗方法，并成为治疗此类疾病的首选方法，一直到在20世纪50年代噻嗪类利尿剂的出现。沃格尔随后移民到美国并在纽约大学医学院任教。
　　1919年10月7日，沃格尔还是维也纳第一临床医学院的一名三年级学生，一个名叫约翰娜的病人被确诊为先天性梅毒，沃格尔负责她的治疗。当时他对药物学还不够成熟，给她开出的处方是10％的水杨酸汞水溶液皮下注射。令他尴尬的是，药房告诉他，他开的化合物不能溶于水。那时恰好有一个退休的外科医生在场，并且刚获得一种新型的抗梅毒汞剂梅巴酚。沃格尔十分感激地采取了这位军医的建议用拿佛色罗代替了原来的注射液。
　　在第一个汞利尿剂梅巴酚(Novasurol，商品名：拿佛色罗)的发现过程中，幸运起了很重要的作用。A·沃格尔(Alfred Vogl)把这个彻底变革了充血性心力衰竭的治疗方法的发现归功于“一连串幸运的错误和巧合”。
　　利尿剂是一种利于排尿的药物。洋地黄和咖啡因一样也是利尿的。茶、咖啡以及酒精都是常用的家常利尿剂。如今在美国，利尿剂是一种治疗心脏疾病的指定药物。美国国立卫生研究院有一个分支机构叫做“高血压的预防、检测、评估和治疗联合国家委员会”，此机构的工作之一就是评价治疗高血压的药物并对美国消费者提出用药建议。在1993年和1997年两次此委员会都推荐地高辛和β-受体阻断剂为治疗高血压的一线用药。这两类药物使用历史长，价格便宜且疗效和安全性都已经被证实。

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