老年痴呆症研究成热点

　　研究还发现，叠氮钠全身给药，并未造成模型大鼠脑内非特异性的广泛损伤。微泵恒速皮下灌注叠氮钠对大鼠脑内单胺类神经递质无影响，只特异性损伤脑内胆碱能神经系统。通过特异性减少胆碱能神经递质，可造成动物学习记忆障碍。微泵恒速皮下灌注叠氮钠大鼠可作为一种拟痴呆症模型，应用于发病机理及药理学方面的研究。

　　ad患者基底前脑胆碱能神经元缺失后神经递质乙酰胆碱减少，是导致学习记忆功能下降最直接的病理基础。张兰等人首先观察了微泵皮下恒速长期灌注叠氮钠大鼠脑内胆碱能神经元标志酶———胆碱乙酰基转移酶（chat）活性的改变。结果表明，灌注叠氮钠大鼠脑内皮层及海马区chat活性与正常对照组相比明显下降。这种改变可能是原发的，即线粒体cox活性下降导致了该酶合成或代谢的异常；也可能继发于胆碱能神经元缺失，即线粒体缺陷直接导致神经元损伤，chat活性的下降是胆碱能神经元缺失的反映。此模型反映了该病的重要病理特征。

　　目前研究发现，线粒体缺陷与多种神经退行性疾病的发生密切相关，其中ad患者体内线粒体呼吸链复合体ⅳ（即细胞色素氧化酶，简称cox）的异常较为明显特异。cox活性在ad患者血小板、培养的皮肤成纤维细胞及脑中显著下降，编码其ⅰ、ⅱ、ⅲ亚基的mr－nas在ad患者颞叶、海马等脑区的表达显著下降；线粒体基因编码coxⅰ、ⅱ亚基的co1和co2基因发生高频点突变。因此，cox的缺陷被认为可能是ad原始而特异的改变，通过一系列机制引发脑内病理改变和行为异常。叠氮钠是cox的特异性抑制剂，有报道，长期、缓慢地给予叠氮钠可导致动物脑内cox活性下降并引发学习障碍。首都医科大学宣武医院药理研究室张兰等人进行了叠氮钠致ad大鼠模型的构建，并研究了其脑内胆碱及单胺类神经递质含量的改变。

　　构建ad模型用于发病机理及药理学研究

　　一般认为，海马ca1区和ca3区为脑缺血再灌注的易损区，脑缺血再灌注可导致细胞浆内钙离子水平增高，激活钙／镁依赖的核酸内切酶，将dna切割成大小不一的寡核苷酸片段，这是神经元凋亡的重要特征之一。研究结果显示，vd组海马ca1区和ca3区dna和rna含量降低。而gp对vd大鼠海马具有保护作用，减少了缺血再灌注对海马ca1区和ca3区dna和rna的影响。这一研究为进一步揭示gp防治vd的作用机理，为开发治疗药物提供理论依据。

　　一氧化氮（no）在中枢神经系统中起信使和递质样作用，适量的no对神经元具有保护作用，nos阳性神经元能抵御某些神经毒素的毒害，但脑内no的过量释放对其周围神经元又有毒性作用。观察生成的no的专一合成酶nos，可间接了解no在组织中的分布。齐刚等人建立了大鼠血管性痴呆模型后研究发现，vd组大鼠在饲养四周后海马内nos阳性神经元表达明显减少，分析可能与缺血早期nos大量表达产生具有神经毒性作用的no有关。而gp组海马内的nos阳性神经元表达与正常对照组相似，表明gp可保护海马内nos阳性神经元免受大量的no所导致的迟发性神经元坏死。这一保护作用可能与其抑制由no产生大量羟自由基与二氧化氮自由基有关。

　　作为一种慢性大脑退行性病变，ad至少可分为三种，即老年性痴呆、血管性痴呆（vd）和两者并存的混合性痴呆。vd是由于各种类型的脑血管病所致的认知功能损害综合征，它由脑缺血引发，而脑缺血可导致一氧化氮合成酶（nos）阳性神经元的变化，并诱发神经元凋亡。目前，临床上尚无可以治愈的特效药物。为开发治疗vd的药物，天津武警医学院中心实验室齐刚等人进行了绞股蓝总皂苷（gp）对vd导致的海马nos阳性神经元和dna、rna损伤的保护作用研究。

　　开发治疗血管性痴呆药物

　　对于ad的研究方法，杜贵友研究员说，动物实验造型方法如脑缺血实验动物模型与ad的临床表现有一定的相关性，如一些神经递质的变化与人相似，但动物的学习记忆障碍与人有本质不同。动物的学习记忆障碍模型是短暂、低等和简单的，而人的学习记忆障碍是进行性、长期、高级和复杂的。因此，动物相关的实验结果只能作为参考。

　　已有研究表明，ad在神经病理学方面有以下特征：老年斑：其核心为淀粉样肽，周围是大量的异常磷酸化的微管相关蛋白—tau蛋白成分；神经纤维缠结：由成对的螺旋丝在神经元内积累而成，由过度磷酸化tau蛋白组成；其他：空泡变、神经元轴索和突触异常及星状或角质细胞增生等。目前，有各种假说从不同的方面对其发生及发展进行了推测，较为肯定的有基因假说、神经递质代谢障碍假说、β－淀粉样蛋白假说、代谢紊乱假说、自由基损伤假说、神经元凋亡及免疫炎症假说。大量研究表明，ad是多病因及其相互作用的结果，各种ad相关基因及非基因因素共同促成了其发生和发展。

　　中国中医研究院中药研究所杜贵友研究员在综述报告中介绍，ad临床上以进行性退行性神经病、精神行为改变为主要特征，至今发病机理不明。近年研究发现，脑内神经递质代谢障碍、β－淀粉样蛋白（aβ）沉积及基因突变等因素在ad的发病中起着关键作用。

　　基础与临床研究仍需深入

在2002年中国药学会学术年会的综述报告和老年药学专业分会报告中，对老年病的研究涵盖了心血管系统疾病、骨质疏松、糖尿病等多种老年常见病、多发病，其中对老年痴呆症（ad）的研究成为本次大会的一个热点。