库欣综合症的诊疗“陷阱”

　　1998年11月7日，法国巴黎第五大学教授、巴黎谷香医院内分泌代谢科主任吕栋先生应上海医学会内分泌学会主委，上海市内分泌研究所名誉所长陈家伦教授邀请来上海第二医科大学瑞金医院参加中华医学会上海分会内分泌学会举办的“库欣综合征诊断和治疗研讨会”，并作题为“库欣综合征诊断和治疗中的一些‘陷井’”的学术报告。

　　报告回顾了截至1993年作者所在单位诊治的808名库欣综合征患者发病的分布情况，其中女性发病高峰在40岁左右，男性无明显发病高峰。在所有患者中，约68%的患者为依赖垂体ACTH的库欣病，其余的为肾上腺肿瘤、异位ACTH综合征及原发性肾上腺皮质小结节样增生。该院近几年来肾上腺恶性肿瘤及原发性小结节样增生的病例有增多的趋势，可能与对这类疾病认识的提高有关。对于库欣病来说，其下丘脑-垂体-肾上腺轴功能动态试验的结果通常为对促ACTH释放素(CRH)、赖氨酸血管加压素(LVP)有反应，能被甲吡酮兴奋，能被大剂量地塞米松抑制，除此之外，还可伴有阿片促黑激素促皮质素原(POMC)分子成熟异常，表现为促脂素(LPH)/ACTH比值上升。在影像学检查方面，作者的经验是肾上腺部位的病变，CT检查较为敏感，而垂体部位的病变，则以MRI检查为佳。此外，需注意某些特殊类型的库欣综合征的鉴别诊断，如间歇发作的库欣综合征，可见于Meador综合征(见下文)。另外，在妊娠期间，血皮质醇浓度会逐渐升高，甚至可有轻度皮质醇增多症的表现，这时需和妊娠合并库欣综合征相鉴别，因为后者引起血皮质醇增高的程度和前者相比无显著差异，两者可通过腹部MRI(不用造影剂)加以鉴别。

　　药物也可引起高皮质醇血症，如引起皮质激素结合球蛋白(CBG)升高的药物、合成糖皮质类固醇、ACTH类似物、甘草甜素等，此外，抑郁、神经性厌食、酗酒、应激、妊娠等均会引起皮质醇升高，需注意和库欣综合征鉴别。

　　在库欣综合征的病因诊断中，岩下窦静脉插管取血测ACTH浓度这项技术已有多年的历史，但据作者本人的经验，该技术在判定肿瘤位于垂体的左侧或右侧价值不大，因为两侧垂体中有很多交通枝，可勾通两侧的血流，即使肿瘤位于垂体的一侧，其分泌的ACTH也会流向对侧。但该技术在判定库欣综合征究竟是垂体肿瘤或是异位ACTH分泌所致具有一定价值。

　　近年来，随着影像学技术的提高，意外发现的肾上腺部位的肿瘤越来越多，通常对于意外瘤的处理原则是首先判定其有无分泌功能，若有分泌功能，应行手术切除，以避免今后可能引起的内分泌紊乱。其次，可根据肿瘤体积的大小来决定是否进行手术。通常体积较大(直径>3cm)的肿瘤恶性可能性较大，应行手术切除，而体积较小又无分泌功能的肿瘤可随访观察，但上述两点均非绝对。某些早期的有功能的肾上腺皮质肿瘤可能尚未引起血中激素浓度的明显升高，因而可能会被当作无功能的腺瘤处理，为避免这种情况，可行碘化胆固醇扫描，以判定肿瘤是否为高功能的(或称为“毒性的”)，若肿瘤部位有较多同位素聚集，则提示肿瘤为有功能的，应予手术切除。其次，对于肿瘤为良性或恶性的鉴别，肿瘤的体积也非唯一的、可靠的指标，作者就曾诊治过直径不到2cm的恶性肿瘤的患者。对于肿瘤良恶性鉴别，尚可测肿瘤组织类胰岛素生长因子II(IGFII)表达的水平，通常恶性肿瘤IGFII的表达远高于正常组织。

　　随着对库欣综合征研究的深入，近年来发现除了经典的肾上腺腺瘤、垂体腺瘤和异位ACTH外，还有一些其他的新的病理类型，如多发性大结节样增生，其特点为双侧肾上腺有多个结节，结节间组织多为增生状态，这类患者一般病程较长，对ACTH部分依赖或不依赖ACTH，对这类患者的处理应首先针对垂体病变，然后再根据具体情况对肾上腺部位作相应的处理。另一类较为少见的类型为原发性肾上腺小结节样增生，又称Meador综合征，其病理特点为双侧肾上腺上可发现多个棕褐色小结节，结节间组织多呈萎缩状态，也可为正常或增生，若这类患者合并多发性粘液瘤，则称为Carney综合征，这类患者治疗应采取双侧肾上腺切除术，术后用激素替代治疗，一般不会发生Nelson综合征。

　　最后，作者还报告了1例罕见的抑胃肽(GIP)受体异常所致的库欣综合征，该患者具有典型的库欣综合征表现，肾上腺CT亦提示右侧肾上腺有一腺瘤，但意外的是该患者早晨8时血皮质醇浓度低得测不到。后发现该患者血皮质醇的昼夜节律不同于一般人，其分泌高峰不是早晨8点，而是在每次进餐后，进一步发现，静注葡萄糖并不引起血皮质醇分泌增加，而口服葡萄糖后血皮质醇浓度迅速增加，但若先给予皮*射生长抑素后，则口服葡萄糖后血皮质醇分泌高峰又不出现。术后对肿瘤组织进行灌注试验，结果发现，当用一定浓度GIP灌注时可引起肿瘤组织皮质醇分泌的增加，而用另一种多肽类胰升糖素肽-I(GLP-I)灌注，则无反应。另外，若用一定浓度的ACTH灌注亦可引起皮质醇分泌的增加，上述试验结果提示肿瘤组织可能具有GIP和ACTH两种受体，故对两者均有反应。以后通过分子生物学的方法证实，肿瘤组织中具有异常表达的GIP受体，而在肿瘤周围的正常组织中则无这种受体的表达，说明这名患者是由于肾上腺肿瘤部位异常表达GIP受体所引起的。