肝癌复发

　　pei治疗并发症主要是腹腔出血和肝功能衰竭，通常认为pei不宜治疗大肝癌和多灶肝癌。由于乙酸能溶解脂质，萃取胶原，使纤维膨胀，促进分子间脂质交联分解增加了其致肿瘤坏死能力。但随机对照研究表明经皮乙酸注射（percutaneous acetic acid injection, pai）治疗小肝癌（f<3cm）疗效差并不优于pei [28]。 联合治疗固化治疗的共同优点是治疗禁忌症、治疗并发症少，多数文献报道这些治疗方法对小肝癌、不能切除的肝脏肿瘤疗效较好，但对大肝癌的疗效欠佳。由于小肝癌的手术切除率高，治疗效果优于其它方法，使得上述治疗在原发性肝癌和复发、转移癌的治疗上处于辅助治疗地位。针对局部治疗对大肝癌疗效欠佳的问题，联合治疗提供了可行的治疗方案。tace后行pei治疗可防止肿瘤侧枝循环建立，与多次tace相比可降低肿瘤对细胞毒性化疗药物产生耐药，降低继发肝损害所导致的治疗效果降低[29]。局部热固化治疗(rfa、litt)前行肝动脉栓塞可以减少局部血流，从而降低血流的冷却作用对热固化治疗的影响。ro i报道tae raf治疗大肝癌(3.5-8.5cm)完全坏死率达90%，无治疗并发症，1年生存率达87%[30]。其他联合治疗方案还包括：tace raf、tace 微波固化(mct)、tace 激光热固化治疗，疗效均有不同程度提高[31-33]。2．4 免疫预防肿瘤疫苗免疫治疗也是预防肝癌复发的有效方法之一。一种由自体肝癌组织碎片、装有粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)的生物分解微粒胶囊、il-2和结核菌素（佐剂）组成的肿瘤疫苗已进入ⅰ、ⅱ临床试验。接种疫苗后发生迟发型高敏反应（dth）的患者复发时间迟于dth阴性和未接种疫苗的对照组患者。作者认为该疫苗可引起宿主抗肿瘤免疫，使肝癌复发时间推迟。现在尚无证据说明此疫苗能否抑制由于多中心发生所造成的肝癌复发[34]。肿瘤抗原激活的树突状细胞（dc）在肝癌术后患者体内诱导的抗肿瘤免疫可能与dc在体内诱导静止状态的t淋巴细胞增殖分化为细胞毒性t细胞（ctl），启动宿主免疫系统产生抗肿瘤免疫反应，杀伤外周血中肿瘤细胞剂微小复发和转移灶有关，从而降低复发、转移率[35]。用细胞融合技术制备的dc与肝癌细胞的融合细胞疫苗可诱导小鼠肝癌模型的抗肿瘤免疫作用，抑制肿瘤生长。dc瘤苗作为辅助治疗用于肝癌切除后患者，可以降低治疗组的复发率，但用于治疗无法切除的肝癌的疗效尚不满意[36-38]。干扰素(inf)inf是一组细胞因子，最初用于刺激宿主抗病毒反应。inf-α通过与特异性细胞膜受体(ⅰ型inf受体)结合激活受体相关酪氨酸激酶(jak1和tyk2)，进而通过酪氨酸磷酸化酶激活转录因子(stat1和stat2)，随后stat1-2异二聚体易位进入细胞核，调节基表因达，inf受体主要在慢性肝炎和肝癌细胞表达[39]。干扰素有抑制肝细胞增殖活性，增强nk细胞活性、抗血管生成的作用。hcv阳性肝癌患者手术后辅助inf-α治疗可以降低术后复发率，提高累计生存率，对照组和治疗组1、3、4、5年肝内复发率分别为9%：6%，27%：11%，63%：18%，82%：28%。作者认为干扰素可以抑制肝炎病毒活性、降低肝癌多中心发生，但是inf-α对进展期肝癌的对治疗效果不佳[40-42]。 3． 阻止转移复发的发展方向3．1 基因治疗在过去几年中基因治疗肝癌已经进入i、ii期临床试验阶段，靶点包括p53基因、药物敏感性基因，自杀基因、免疫基因等。虽然治疗效果不理想，目前只能作为辅助手段与放疗、化疗、手术治疗联合使用，但是基因治疗有患者耐受良好、毒性小等优点，是具有发展前途的另一种治疗手段[43]。由于肝癌转移复发原因尚不完全清楚，涉及多基因突变，多阶段发生，目前基因治疗难以从根本阻断其发生、发展。基因治疗存在靶点单一，引入反义基因可能致突变或致癌等缺陷，仍是今后研究需要解决的问题。3．2 化学预防（chemoprevention）通过对肝癌发病机理的研究，okuno提出了化学预防肝癌复发的概念[44]：肝癌多发生于具有肝炎、肝硬化等肝病背景的患者，通过药物抑制肝细胞炎症坏死，诱导恶性克隆凋亡，抑制缓解肝纤维化可以预防或降低肝癌复发风险。 herold发现非环型视黄醛能抑制肝切除术后肿瘤复发，三苯氧胺（tam）亦能诱导肿瘤细胞凋亡。体外试验表明tam、9-顺式视黄醛（cra）有诱导肝癌细胞凋亡作用，抑制或减缓肝癌切除术后的复发和转移[45]。肝癌患者存在环氧化物酶-2（cox-2）过表达，在有肝硬变的无瘤肝组织和分化良好的肿瘤组织内尤为突出。选择性cox-2抑制剂 -398和拟非甾体类抗炎药舒林酸(sulindac)在体外均能抑制肝癌细胞系的生长，此结果预示cox-2抑制剂可用于肝癌切除术后的化学预防，降低肝癌切除术后复发[46]。非环型视黄醛（acyclic retinoids）通过克隆耗竭(clonal deletion)作用清除临床不能发现的微小恶性克隆（minute malignant clones）[47]，其分子机制可能是视黄醛通过组织谷氨酰胺转移酶诱导恶性克隆分化、凋亡。口服人工合成的非环型视黄醛可清除表达afp-l3(lectin-reactive alpha-fetoprotein)的恶性细胞克隆[48]，使合并肝硬化的肝癌患者的血清afp-l3转阴，继而抑制治疗后的肝癌复发。由于肝癌患者多合并有肝炎、肝硬化，针对肝纤维化的抗纤维化因子hoe 077、tj-9可以降低肝癌发生危险，也可用作肝癌切除术后复发的化学预防[56]。3．3抗新生血管治疗抗血管形成药物可以通过抑制内皮细胞降解周围基质；抑制内皮细胞增殖；抑制血管形成因子作用和针对新生血管进行导向治疗抑制肿瘤新生血管形成，抗肿瘤增殖。目前抗血管生成药物主要用于动物试验和临床前研究，尚未进入临床应用[60]。肝癌转移复发涉及多种因素，肝外转移仍以手术切除为首选，不能手术患者多预后不良。目前研究重点仍是肝内复发、转移，但无法对二者进行严格区分，手术切除仍被认为是首选方案，综合治疗、联合治疗可以提高疗效，总体治疗效果难令人满意。通过免疫预防和化学预防降低其发生率，抗血管治疗减缓复发转移灶的生长速度，延长患者治疗后生存期可望有所突破。参考文献1 汤钊猷. 肝癌研究进展. 中国肿瘤