多囊肾发病机制三大假说

　　多囊肾分子发病机制假说:
　　（一）螺旋区-螺旋区相互作用假说
　　虽然pkd2引起的多囊肾病较pkd1所致的起病晚、进展慢，发生终末期肾功能衰竭迟，但pkd1和pkd2引起多囊肾病的病理改变是相似的，因此有学者提出多囊肾病共同发病机制，即螺旋区-螺旋区相互作用假说（coil-coil interaction hypothesis）。pc1分布于细胞膜表面，与其他相关蛋白（pkdrej、surej）共同构成受体，pc2分布于内质网，它们通过c端的螺旋区，发生螺旋区-螺旋区相互作用，共同感知胞外配体，并以阳离子作为第二信使将信号通过共同途径传至细胞核。因此，两种pc中的任何一种发生突变，都会导致信号产生及转导通路的异常，从而引起病理改变相同的多囊肾病。
　　（二） 二次打击学说
　　虽然多囊肾上有许多个囊肿形成，但病理解剖研究发现肾囊肿仅来源于1%~5%的肾单位。如果adpkd病人所有肾组织都遗传了相同的突变基因，为什么只在局部形成囊肿呢？qian等1996年提出了体细胞等位基因突变学说，即“二次打击（two-hit）学说。该学说认为，遗传的pkd1杂合子基因不引起多囊肾病，只有在后天局部因素作用下，丢失了正常单倍体，个体才发生多囊肾病。该学说的提出，基于以下三个实验依据：○1adpkd单个囊肿是由单克隆细胞增殖形成的；○2囊肿细胞的杂合子基因发生丢失(lo  of　heterozygosity,loh)；○3囊肿的单倍体发生丢失。
　　adpkd的囊肿形成需要两步：一是遗传突变，二是随后的体细胞突变。在感染、中毒等环境因素影响下，体细胞发生突变。这种突变发生的时间和部位决定了肾囊肿发生的时间和部位。因此，在细胞水平上，adpkd是常染色体隐性方式遗传。1997年建立的pkd1基因打靶小鼠模型通过同源重组，把外显子34与neo基因置换，然后用把打靶基因转入胚胎干（es）细胞，培育出转基因小鼠。这种纯合子转基因小鼠大多数在胚胎期死亡，或在出生后不久夭折。杂合子转基因小鼠在出生后7个月出现肾囊肿。pkd1转基因小鼠模型证实了二次打击学说。
　　有学者1998年报道了两种pkd2基因打靶小鼠模型。一种是ws183，含有一种无功能等位基因（null allele）；另一种是在pkd2位点上将野生型外显子与突变外显子相连，这种新的突变引起不稳定等位基因发生基因内、基因间重组，或基因倒位，产生一种无功能等位基因。ws25形成无功能或野生型等位基因相对稳定，只有少数重组基因重新倒位。ws183和ws25杂交产生了一种杂合子模型，在杂合子丢失（loh）基础上，产生了多囊肾小鼠模型。该模型也证实了二次打击学说。
　　 除了单一的pkd1和pkd2基因二次突变外，新近有学者报道在生殖细胞pkd1基因突变基础上，发生了体细胞pkd2基因的突变或在pkd2突变基础上发生了pkd1基因的突变，这一现象称为“交叉杂合性”（tra -heterozygous），即单一个体同时发生pkd1和pkd2基因的突变。这种交叉杂合性突变较单一基因突变的病情更重。
　　（三） 终止信号假说
　　另一种囊肿形成的可能机制是终止信号假说（stop-signal hypothesis）。结合“二次打击”学说和终止信号假说，解释了囊肿的形成过程。肾单位的上皮结构起源于间质前体细胞。间质细胞积聚并逐渐形成小管腔，当管腔达到一定直径后，传感器发出终止信号，管腔就停止扩张。这种传感器主要是细胞-细胞和细胞-基质的接触抑制。有学者报道pc1参与细胞-细胞接触和细胞-基质接触，而pc2在其中的作用目前尚未明确。多囊肾病患者肾脏细胞的一个等位基因已经存在pkd1和pkd2的遗传突变，当某些细胞的另一个等位基因出现了体细胞突变时，细胞具有了增殖优势，不断生长、扩张。同时体细胞突变使传感器失灵，不能发出终止信号，小管腔持续扩张，形成了囊肿。虽然所有的肾单位都经历了遗传突变的“第一次打击”，但还有其他调节因素（如黏附分子、细胞骨架相关蛋白、促凋亡和抗凋亡蛋白等）影响囊肿的形成，因此只有1%~5%的肾单位出现囊肿。这些影响因素可以分为保护性因素和促进囊肿形成的因素。只有保护性因素削弱到一定阈值（左图曲线下阴影部分）或促进囊肿形成的因素增强达到一定阈值（右图曲线下阴影部分）时，细胞才会形成囊肿。作为感受器的细胞间接触抑制的消失导致了细胞的增殖；而细胞与基质接触传感器的异常导致了凋亡的增加；细胞与细胞接触作为小管腔形成的终止信号出现了功能失调，出现细胞极性的紊乱，不断向囊肿内分泌液体，使囊肿不断增大。