原发性硬化性胆管炎的病因

　　原发性硬化性胆管炎(primary sclerosingcholangitis，PSC)是一种病因不明的，以肝内和/或肝外胆管炎症、纤维化为特征的慢性胆汁淤积性肝病，最终发展为肝硬化。本病可能和遗传、免疫、感染、肠毒素吸收、胆管缺血等致病因子有关。

　　1、感染因素　PSC 病因至今未明,感染因素是较早观点之一。见于PSC 常伴发炎性肠病(infiamma-(tory bowel disease,IBD),一般报道在70%左右,其中以溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)最多见,克隆氏病较少,认为细菌及其毒素通过炎性病变肠壁经门静脉至胆管周围而发病。然亦有不支持细菌假说的证据:从未观察到PSC 有典型的细菌性门静脉炎表现;肝门管区少见中性白细胞浸润;未发现细菌性肝脓肿;UC 发生PSC者仅占5%[1];不少PSC 伴UC 者是在确诊PSC 数年后发生UC;PSC 病变发展不因UC 行结、直肠切除治愈而停止。在免疫受损者中,巨细胞病(cytomegalovirus,CMV)可引起硬化性胆管炎,经Mehal 等[2]应用敏感的PCR 技术检测肝组织, 已否定CMV 是PSC 病因。

　　2、肠毒素吸收因素 如上所述,PSC 和IBD 密切相关,炎症性肠病作为潜在致病因素早已引起注意。推测炎症肠粘膜屏障通透性增高,细菌内毒素、毒性胆酸吸收增多,激活肝内Kupffer细胞使肿瘤坏死因子(TNF)产生增多,导致类似PSC病理变化的胆管破坏和增生。在动物研究中,许多药物如抗生素、细菌细胞壁成分抗体及肿瘤坏死因子抑制剂可以阻断实验动物的PSC 病理变化。对于IBD发病率、发病时间、疾病的严重程度和PSC 在时间上不一致问题如:25%PSC 患者结肠正常,PSC 可发生于结肠病之前,切除结肠后对PSC 病程并无影响等,新近有学者提出参与免疫反应的部分淋巴细胞有记忆功能,早期激活后静止下来,以后再遇刺激时启动疾病发生。上述观点虽可解释两者关系的部分矛盾现象,尚无直接证据证明IBD 是PSC 直接病因,最合理解释是两种不同器官对共同病因的病理生理反应差异。

　　3、遗传因素 PSC 在家族成员集中发病现象与HLA密切相关的事实提示遗传因素在PSC 发病中的重要作用。与PSC 有关的HLA 等位基因较多,它们在PSC 发生、发展中可能起着不同作用。HLA-B8 见于60%～80% 的PSC 患者,HLA-DRB1 * 0301 和DR w 52 a可能决定了PSC 的遗传易感性[5～7],而DR4 的存在是病情迅速恶化的标志。有报道PSC 与TNF- α受体基因的多态性有关,TNF- α基因第308 位上的碱基G 取代A 与PSC 易感性明显相关。基质金属蛋白酶(MMP-3)的多态性可能同时影响本病的易感性和疾病的发展。另有文献显示MICA-002 碱基能明显降低发生PSC 的危险性而MICA-008 能增加发生PSC 的危险性。以上众多的事实提示PSC的发生和发展有其内在的遗传基础。

　　4、免疫因素 目前更看重免疫机制，在细胞免疫方面,发现肝门管区及胆管周围浸润的炎性细胞均以T淋巴细胞为主,门管区多数是具有免疫辅助诱导功能的T淋巴细胞亚型CD4,胆管周围主要聚集有抑制免疫和细胞毒性的另一亚型CD8细胞。正常人的胆管上皮皆由HLA- Ⅰ级抗原表达,研究发现PSC 患者的胆管上皮由HLA- Ⅱ级抗原— DR 表达,但在部分原发性胆汁性肝硬变(primary biliary cirrhosis，PBC)及各种原因所致的肝外胆管梗阻者,胆管上皮中也有相同异常发现,胆管上皮的HLA — DR 颗粒与PSC 发病关系尚不清楚[13]。体液免疫方面的证据多为非特异性:PSC 患者血中各种免疫球蛋白水平不同程度升高;抗细胞核因子及抗平滑肌抗体阳性;血液和胆汁中的免疫复合物水平增高及廓清受损; 血中多发现抗中性粒细胞浆抗体 (antineutrophilcytoplasmic antibody，ANCA)[14，15]。有研究发现,一种仅表位于肝外胆管上皮和结肠上皮的肽类物质,在16 例PSC 中约2/3 的血清检测为阳性,而其他肝病及继发性肝外胆管狭窄者检测均为阴性,其病理生理作用还不清楚[16]。

　　5、胆管缺血因素 胆管缺血可造成缺血性坏死,导致胆管纤维化和硬化,出现淤胆和PSC 的影象学和组织学变化,常出现于介入化疗、肝移植和胆囊切除术后。严格意义上讲胆管缺血所致硬化性胆管炎不属PSC 范畴。虽然各种致病因子都可能在PSC 发病机制中发挥作用,但不同阶段可能有一种或多种因素发挥主要作用。