如何阻止肝纤维化

从上述看来，尽管在胶原代谢各项环节均有治疗的实验性研究，但确立一个有效而副作用少的治疗药物尚须长期努力。

　　四、基因治疗Wu CH等报道，用反义寡核苷酸（ASO）DNA，以乏涎粘蛋白多赖氨酸（AsORPL）为载体，导向作用于3-T-AsGR细胞，见到ASOE及ASOC能分别抑制Ⅰ型前胶原mRNA的73%及67%。这一工作为基因治疗抗肝纤维休开阔了前景。
　　三、促进胶原降解的治疗目前对促进胶原酶活性药物的研究仅处于起步阶段。但本类药物的临床意义重大，因为促进过度沉积之胶原的降解就有可能逆转已经形成的肝纤维化。Lieber C.S等报道不饱和卵磷脂（PUL）能减轻狒狒的酒精性肝硬化，进一步经体外细胞培养研究发现它对Ⅰ型前胶原mRNA的表达无影响，但能使贮脂细胞的胶原酶活性升高一倍。这提示促进降解活性可能是PUL治疗狒狒酒精性肝纤维化的作用机制。目前正在进行多中心的临床实验。
　　6.山黧豆素（Lathyrogen）其中含β-氨基丙腈及氨基乙腈，能抑制赖氨酰氧化酶的活性，阻止胶原纤维的架桥连结，对肝纤维化目前仅限于实验研究，尚未用于人的肝纤维化。
　　5.前胶原向胶原转化的抑制物其基本作用为阻止切断前胶原分子两端的肽，以致不能形成胶原分子，且使胶原稳定性受损，首先试用的是精氨酸及其类似物（Convanine），尚未用于动物实验及人体治疗。
　　4.脯氨酸类似物（Proline Analogs）此类化合物有吖丁啶（Azetidine Carboxylicacid），顺-4-羟基脯氨酸等，它可取代脯氨酸而结合到前胶原中，形成非螺旋胶原。这种胶原易为蛋白酶水解，以致细胞外基质的形成减少。目前仅在大鼠体内作过实验见到减少胶原的效果。其毒性较大，也尚未试用于人。
　　3.金属离子络合剂双吡啶（αα''''-dipyridy1）能络合铁离子而抑制脯氨酸羟化酶的活性，使新合成的胶原α-肽链因羟化受抑不能形成三股螺旋而在细胞内被释放；最近又发现它能降低Ⅰ型胶原mRNA的稳定性从而使胶原合成减少。其抗纤维化作用尚待进一步研究证实。D-青化酶胺是铜离子络合剂，而铜离子是赖胺酰氧化酶的重要辅助因子，故本药能抑制该酶的活性，使新分泌出来的胶原不能相互交联；它对肝豆状核变性有较好的疗效，但对其他原因所致的人类及动物肝纤维化无明显疗效，且长期应用副作用较大。
　　2.脯氨酸-4-羟化酶抑制物实验证明它能抑制脯氨酸的羟化，减少羟脯氨酸的形成，因而减少前胶原三股螺旋α肽链的稳定性。曾有两个吡啶化合营企业物，Pyridine 2，4-dicarboxylate（2，4-PDCA）和Pyridine2，5-dicarboxylate，于动物实验有抗肝纤维化的效果，但因副作用已中止临床试验。
　　二、作用于前胶原mRNA转译后的环节1.秋水仙碱（Colchicine）此药曾在国内外试用于临床。实验研究提示：秋水仙碱是抗微管药物，抑制微管蛋白聚合，从而干扰细胞的胶原分泌。它还能刺激胶原酶的活性，增强降解，又能作用于巨噬细胞，抑制单核细胞因子，抑制生长因子的释放，减少白细胞介素Ⅰ的分泌。Kershenobich和Rojkind等对秋水仙碱治疗肝硬化做了多年的观察。他们采取了随机、双盲、安慰剂对照的方法。在14年中随访观察了100例肝硬化患者（54例为酒精性，41例为肝炎性，14例为其他原因所致）。观察结果表明，中位存活时间治疗组为11年，安慰剂组为3.5年（P=0.0006）。10年累积生存率分别为56%和20%（P=0.0006）。治疗组30例，曾作连续肝活检，其中9例有组织学的好转，而安慰剂组14例做了连续肝活检，无1例好转（P=0.002），此一研究提示秋水仙碱对延长存活率有一定作用。但其他一些临床研究不能证实这一结果，如曾有人（1987，1988）用秋水仙碱治疗原发性胆汁性逐步形成硬化，见其未能阻止肝纤维化的进展。Wang Y.C.（1994）曾用双盲随机对照的方法治疗乙型肝炎肝硬化100例，与对照组相比较，无论肝组织学改变、血清纤维化指标、病情发展以及病死率等方面，秋水仙碱组均未见疗效。看来本品在抗纤维化治疗上希望不大。