药物性肝内淤胆综合征

肝脏是药物代谢的主要器官，大多数药物在肝内经生物转化排除，在此过程中，药物本身及其代谢产物可通过直接作用或免疫机制造成肝脏的损害和病变。肝脏的病理状态可以影响药物在体内的代谢过程，并可影响疗效和引起不良反应。近年来，随着药物品种的不断增加，药物性肝损害的发生率亦相应增加。药物性肝病占所有住院黄疸病例的2～5%，占急性肝炎病例的10％，50岁以上患者中达40％〔1,2〕。暴发性肝炎中20～50％与药物有关〔2,3〕，中草药所致肝损害占药物性肝病的30%〔4〕。但由于药物性肝损伤临床、生化与肝组织病理等方面均不易与其它肝胆系统疾病相鉴别，而且实际上药物性肝损害的发病率远比本病具有症状或黄疸表现者为高，倘诊断失误，将疗效不佳误认为药物剂量不够而在肝功能受损基础上错误的追加药量或其他直接或协同损害肝脏的药物，可能导致严重后果。因此，本文就急性药物性肝损害的易感因素、致病机制及防治问题进行介绍。易感因素：肝脏对药物损伤的易感性受年龄、性别、遗传因素、营养状况、药物相互作用、系统疾病等因素的影响（表1）。表1 药物性肝损害的易感因素[5] 年龄　　成人对异烟肼（INH）、氟烷、扑热息痛更敏感；儿童易发生阿斯匹林、丙戊酸盐相关损害性别　　女性对多种药物比男性敏感剂量　　肝内在毒性（如扑热息痛、四环素）或代谢性特异性损害（如INH、硝本呋海因）引起的损害　　呈剂量依靠性，过敏反应与剂量无关剂型　　烟酸缓释剂可导致急性肝损害，普通剂型则无明显毒性〔6〕用药时间/总量 氨甲蝶呤（MTX）相关性肝损害给药途径　　静脉用四环素、胺碘酮可产生毒性[7]，但口服几乎无毒性药物间相互作用 丙戊酸和氯普马嗪，口服避孕药和三乙酰竹桃毒素有协同作用可引起淤胆；利福平和INH　　合用毒性明显加强；酒精加重氯烃、扑热息痛、MTX、INH的肝毒性；INH加重扑热息　　痛的肝毒性营养不良/饥饿 对扑热息痛敏感，治疗量可引起严重肝损害[8]组织缺氧　　低氧状态加重CCI4和氟烷的肝毒性，高压氧减轻CCI4的肝毒性肾损害　　肾功能不全加重四环素、别嘌呤等药物毒性，基础疾病　　活动性风湿热易发生阿斯匹林相关性肝损害；AIDS更易发生TMP-SMZ-苯甲基异恶唑青霉素　　和氨苯砜相关性肝损害；基因异常　　异喹胍慢代谢型者更易发生冠心宁中毒；环氧化物水解酶活性缺陷对苯妥英和氟烷的肝毒性敏　　感；HLA单倍型影响对硝基呋喃妥英、氟烷的易感性；乙酰化速度影响INH的毒性给药间期　　天天一次MTX比每周一次毒性大得多内分泌/代谢　　甲亢加剧CCI4的毒性；肥胖加剧氟烷的毒性，肥胖性糖尿病更易出现MTX损害　　二、发病机制：造成肝损害的机制分为二类：内源性肝毒性和特异性反应（表2）。内源性肝毒性是指药物本身对肝脏的损害，可因剂量过大或两种以上药物作用相加使毒性增强，或因肝脏药物代谢酶损耗，产生有害代谢产物使肝脏受损；个体特异性反应仅在少数用药病人中出现，一般与用药剂量无关。这类药物的致病机制又可进一步分为代谢异常和过敏反应[3]（表3）。表2 药物性肝损伤机制分类及特点 损伤机制　　可猜测性　　潜伏期　　发病率　　剂量依靠性　　实验可重复性　　内源性肝毒性特异性反应　　有明确的可猜测的肝毒性不可预料的肝损伤　　较短较长　　高低　　有无　　有无　　表3 引起肝损害药物的特异性反应 特异性反应类型　　接触时间　　过敏反应临床表现、　　（皮疹、发热、嗜酸性粒细胞增多）　　再用药反应　　过敏反应代谢异常　　1～5周1周～12＋月　　常有无　　速发：1～2次即再次出现迟发：数天或数周　　毒性代谢产物导致肝损伤的机制 某些药物在肝内经细胞色素P450氧化或还原后，产生一些毒性代谢产物，如亲电子基、自由基和氧基，与大分子物质共价结合或造成脂质过氧化，破坏细胞膜的完整性和膜的Ca＋＋－ATP酶系，使细胞内外环境Ca＋＋的稳态破坏，最终造成肝细胞死亡（见图1）。此外，其代谢产物也可与肝细胞的蛋白质结合，形成新抗原，还可诱导免疫反应。如醋氨酚、氟烷、呋喃坦丁。药物　　P450自由基团　　亲电子基团脂质过氧化　　共价结合 胞膜破坏　　释出酶类　　损害肝细胞的结构和功能：Ca＋＋自稳机制↓，释出溶酶体酶　　膜泵系统↓，线粒体系统↓，细胞骨架↓　　细胞死亡图1-1 药物代谢产物对肝细胞的直接毒性作用（仿姚光弼，药物性肝病[3]）2. 药源性胆汁淤积的机制肝细胞对胆汁的排泄包括胆盐依靠和钠离子依靠，某些药物或某些代谢产物可导致这两个机制的一系列步骤发生障碍，包括胞膜转运胆盐的受体、细胞内转运过程、Na＋-K＋-ATP酶、离子交换、细胞骨架和细胞膜脂膜结构完整性的改变，如氯丙嗪、三环类抗抑郁药、甲基同化激素等。（三） 药物性肝病的免疫机制某些药物或其代谢产物与肝特异蛋白质结合成为抗原，经巨噬细胞加工后，被免疫活性细胞识别，导致过敏变态反应。肝细胞的损害可能由于T杀伤细胞或抗体依靠K细胞（ADCC反应）攻击所致，如有多量免疫复合物沉着可能造成重型肝炎。如氟烷类麻醉剂和排尿酸利尿剂替尼酸。三、病理类型和临床特点急性药物性肝病的临床及病理类型包括急性肝炎型、急性脂肪肝型、肝内胆汁淤积型、混合型和过敏反应型等[1,3]（见表4）。表4 急性药物性肝病的临床病理分类 分类　　机制　　潜伏期　　组织学特点　　临床特点　　生化指标*　　死亡率（％）　　常见药物举例　　AST/ALT　　ALP　　1.肝细胞型 肝炎型 脂肪肝型2.淤胆型毛胆管型肝毛细胆管型3.混合型4.过敏反应型　　理化机制直接破坏肝细胞干扰特种代谢过程，造成结构损伤干扰胆汁分泌功能不定药物变态反应　　1～3天3天 ～　　4周1天～4周1～5周　　坏死脂变（微泡变性）脂变（巨泡型）胆栓、汇管区炎性细胞浸润淤胆和/或肝细胞损伤坏死/淤胆　　轻重不一，病毒性肝炎样表现可并发肝肾功能衰竭类似妊娠期脂肪肝、Reye综合征临床症状不明显类似梗阻性黄疸类似梗阻性黄疸类似急性肝炎/梗阻性黄疸不定　　8～5005～201～31～51～8>8不定　　1～21～21～21～33～10>3不定　　10～5010～50 0 0<1%1"50不定　　异烟肼 利福平 苯妥因 氟烷 醋氨酚 消炎痛 酮康唑 甲基多巴 呋南坦丁 胺碘酮 烟酸缓释剂CCI4 复方青黛丸 雷公藤多甙阿斯匹林 丙戊酸 四环素MTX 乙醇同化类固醇 避孕药 氯霉素 红霉素 阿莫西林保泰松 PAS 磺胺类 含黄药子、苍耳子成分中药苯妥英 PAS 氯丙嗪 磺胺 红霉素　　* 正常的倍数肝细胞毒型（1） 急性肝炎型：病理特点：轻重不一，但多表现为重症。① 轻症：点状或灶状坏死或急性弥漫性肝炎；② 重症：带状或大块性坏死，伴有网状支架塌陷，汇管区和肝小叶内可有炎症细胞浸润、淤胆和枯否细胞增生。临床表现：有应用异烟肼、氟烷、醋氨酚等药物史；起病似一般病毒性肝炎，有乏力、纳差、上腹不适、恶心、呕吐、尿色深等前驱症状，1"2天后症状逐渐加重，黄疸加深并伴有肝脏肿大、压痛，重症可呈肝功能衰竭表现，并发肝昏迷而死亡。实验室检查：谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）增高，吲哚青绿（ICG）排泄试验延迟，凝血酶原时间（PT）延长。严重者总胆红素（TBIL）增高或出现胆酶分离现象。急性脂肪肝型　　病理特点：肝细胞内有大量脂肪小滴沉着，亦可为脂肪大滴。四环素、门冬酰氨酶所致急性脂肪肝为微泡型（脂肪小滴），阿司匹林在急性病毒感染患儿中应用多诱发Reye综合症；氨甲喋呤、硫唑嘌呤和嘌呤霉素等引起的脂肪肝多为巨泡型（脂肪大滴）。临床表现：病人多有感染性基础疾病，大量静脉应用四环素3"4g/d，连续3"5天以上，尤其易于发生在妊娠期患肾盂肾炎的妇女[8]，有者于短期内摄入过量阿司匹林等药物发病。主要表现为厌食、乏力、恶心、上腹痛、黄疸、肝肿大，重者有呕吐、呃逆、尿少、感觉迟钝等。病死率高，多死于呕血、休克及昏迷。实验室检查：① ALT明显增高，微泡型脂肪肝可达正常的5"20倍；巨泡型脂肪肝轻至中度增高，多为正常的1"3倍；② 血清TBIL一般<171mmol/L，最高可达513mmol/L；③ 碱性磷酸酶（ALP）正常或轻度增高；④ PT延长；⑤ 偶有低血糖；⑥ 伴肾功能减退者有少尿、血尿素氮增高或代谢性酸中毒。急性肝内淤胆型临床表现多以重度黄疸为主，消化道症状多较轻，颇似梗阻性黄疸，停药后预后多良好，很少发生死亡（表5）。表5 药物性淤胆性黄疸分类 特 点　　毛胆管型　　肝毛胆管型　　病因（举例）症状特点[90]过敏反应生化指标ASTALTALPTC组织学胆管管型汇管区炎症间质损害　　C－17烷基化激素(睾丸酮、口服避孕药)起病早/晚，多无疼痛、发热或厌食，瘙痒100％无<5*<3*正常 00/±　　氯丙嗪、红霉素、口服降糖药1"5周起病，有疼痛、发热、厌食,瘙痒50％常有，　　40"70％嗜酸性粒细胞增多<8*<3*增高 (尤其是早期)±/　　* 正常的倍数；± = 可疑，＋＝明确表现，0/± ＝缺如或轻度，±/＋＝可疑或胆汁淤积（1） 毛胆管型（又称单纯淤胆型） 病理特点：肝小叶中心区的肝内淤胆，一般无实质细胞损害及炎症反应，毛细胆管内有胆栓、肝细胞和枯否细胞内有胆色素沉着。电镜下可见毛细胆管腔扩大，微绒毛变短或消失，高尔基体肥大，毛细胆管四周的溶酶体增多。临床表现：有应用睾丸酮（3"4个月）或口服避孕药（1"2个月）史；黄疸出现前已有BSP潴留，ALT增高等改变，黄疸较轻，可有瘙痒等梗阻性黄疸的表现；ALP及胆固醇（TC）大多正常。肝毛胆管型病理特点：毛细胆管、肝细胞和星状细胞内有胆汁淤积以小叶中心区为着，汇管区有单核、淋巴和中性粒细胞浸润，早期有嗜酸性粒细胞浸润，肝细胞呈气球样变性、羽毛状变性和灶性坏死等，电镜可见毛细胆管扩张，微绒毛减少、变形或消失，偶有内质网破裂和肿胀。临床表现：1"4周内有服用氯丙嗪等含卤素化合物药物史；起病似急性病毒性肝炎，有轻度乏力、纳差伴发热，数天后出现黄疸、皮肤瘙痒、尿色深等梗阻性黄疸样症状，黄疸一般持续1"4周，少数可较长。实验室检查：ALT、BSP、TC增高，ALP明显增高。混合性肝损伤 兼有肝细胞损害和肝内淤胆表现。过敏反应性肝炎某些药物所致的肝损害不易分类，可能由于免疫机制引起。病理改变以肝实质损害为主，如灶性坏死、甚至带状、大块坏死等，有时伴有不同程度的淤胆，同时伴有全身性过敏反应和相关器官的损伤，如发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多、淋巴结肿大、淋巴细胞增多或出现异型淋巴细胞、心肌炎、间质性肾炎、关节炎等。四、诊断急性药物性肝炎的诊断可根据服药史、临床症状、血象、肝功能试验、肝活检以及停药后的效应作出综合判定。非凡要注重投药剂量、给药途径、疗程、有无合并用药，服药和出现肝损害的时间关系及其伴发的肝外表现。诊断标准：发病1"4周内有非凡用药史。发病初期可伴发发热、皮疹、瘙痒等症状。有肝实质细胞受损或肝内胆汁淤积的病理和临床征象。四周血嗜酸性粒细胞>6%。巨噬细胞或淋巴细胞转化试验阳性（过敏反应型）。甲"戊型等肝炎病毒标志阴性（个别为无症状HBsAg携带者基础上发生药物性肝炎）。偶然再次给药可再次发生肝损伤。以上如有第1条，再加上2"7中任何两条，结合临床病理演变过程可诊断为急性药物性肝病。五、鉴别诊断药物性肝病在无明显药物史、无皮疹、嗜酸粒细胞升高等表现时往往诊断困难，应注重与急性病毒性肝炎进行鉴别，以下三分离特点有助于本病诊断：① 黄疸深而消化道症状轻，此与急性病毒性肝炎显有差别；② ALT增高多不明显；③ 凝血酶原时间多无明显异常。六、防治预防药物性肝病重在预防，当出现肝损害的临床表现时，肝损害多已较重，故应熟悉并重视药物的副作用及其临床表现，尽量减少损肝药物的应用或避免长期大量应用。慎重把握联合用药指征，确需用药者，应严密检测相关指征，注重以下几点：1. 具体询问病史，对有药物过敏、过敏体质以及慢性肝肾疾病、长期饮酒、营养不良、新生儿和老年人用药应慎重，并应注重药物剂量。2. 在药物治疗期间，非凡是个体使用新药或多种药物联合应用时，要注重检测毒副反应，定期检测肝功能、尿常规和血象，一旦出现黄疸或转氨酶增高、肝功能异常应立即停止可疑治疗药物。3. 对有药物性肝损害病史者，应避免使用类同或化学结构类似药物。治疗对急性药物性肝损害目前无特效治疗，但贵在早期识别。及时停药，肝损害大多能恢复。主要措施如下：立即停用有关或可疑药物。卧床休息，给予高维生素、高蛋白饮食。对黄疸、ALT增高病例 ① 输给葡萄糖液、大量维生素C（5"10克）；②静点门冬氨酸钾镁、甘利欣 ③ 消化道症状明显者补充水、电解质；④ 维生素E具有较强还原性，能清除自由基，防止肝细胞膜脂质过氧化，维持细胞膜完整性。⑤ 应用肝泰乐（0.1～0.2克/日，肌注或静点）可增加肝脏解毒功能。中医中药 急性药物性肝病多见湿热、阳荒症候，茵陈蒿汤、茵陈五汤散加减有良好疗效。方中茵陈、栀子加肝炎草可降酶；方中茵陈、泽夕、栀子、白术清热利湿、退黄；加丹参、赤勺协助肝功能恢复；加生甘草有利于解毒。肾上腺皮质激素 对明显黄疸、ALT增高，尤其胆汁淤滞型病例可予本激素输入，有时能收良好效果。根据所用药物性质给予相应的解毒剂： 扑热息痛和CCI4中毒可用 ① N-乙酰半胱氨酸解毒，用法：初次口服140mg/kg，以后每四小时70mg/kg，共72小时；或首次静脉滴注150 mg/kg（加在50%葡萄糖200ml内静脉滴注15分钟），以后静脉滴注50 mg/kg（500ml/4h），最后100 mg/kg（1000ml/16h）；② 还原型谷胱甘肽对部分肝损伤有一定疗效。暴发性肝功能衰竭者应加强支持治疗，适当补充新鲜血浆或人体白蛋白促进肝细胞的修复和再生；控制出血可用维生素K130"40mg加入液中静脉点滴或补充凝血酶原复合物；纠正氨基酸代谢紊乱，补充支链氨基酸，使其与芳香族氨基酸的比例恢复正常；同时给予必需的能量及生理代谢物质如ATP、辅酶A帮助肝细胞修复；必要时应用人工肝支持系统；伴肾功能衰竭者应用人工肾。肝移植 PT时间延长超过正常2倍或出现3"4期肝性脑病者应考虑肝移植。地诺前列酮为肝细胞靶向治疗药物，可帮助患者度过移植前期