感染性心内膜炎

　　【概述】

　　感染性心内膜炎(infective endocarditis)指因细菌、真菌和其它微生物(如病毒、立克次体、衣原体、螺旋体等)直接感染而产生心瓣膜或心室壁内膜的炎症，有别于由于风湿热、类风湿、系统性红斑性狼疮等所致的非感染性心内膜炎。过去将本病称为细菌性心内膜炎(bacterial endocarditis)，由于不够全面现已不沿用。感染性心内膜炎典型的临床表现，有发热、杂音、贫血、栓塞、皮肤病损、脾肿大和血培养阳性等。

　　【诊断】

　　虽然本病的“经典”临床表现已不十分常见，且有些症状和体征在病程晚期才出现，加之患者多曾接受抗生素治疗和细菌学检查技术上的受限，给早期诊断带来困难，但原则上仍然主张对患有心瓣膜病、先天性心血管畸形或人造瓣膜置换术的患者，有不明原因发热达1周以上，应怀疑本病的可能，并立即作血培养，如兼有贫血、周围栓塞现象和杂音出现，应考虑本病的诊断。临床上反复短期使用抗生素，发热时常反复，尤在瓣膜杂音的患者，应警惕本病的可能，及时进行超声心动图检查，对诊断本病很有帮助。阳性血培养具有决定性诊断价值，并为抗生素的选择提供依据。

　　对不能解释的贫血、顽固性心力衰竭、卒中、瘫痪、周围动脉栓塞、人造瓣膜口的进行性阻塞和瓣膜的移位、撕脱等均应注意有否本病存在。在肺炎反复发作，继之以肝大，轻度黄疸最后出现进行性肾功能衰竭的患者，即使无心脏杂音，亦应考虑有右侧心脏感染性心内膜炎的可能。

　　【治疗措施】

　　及早治疗可以提高治愈率，但在应用抗生素治疗前应抽取足够的血培养，根据病情的轻重推迟抗生素治疗几小时乃至1～2天，并不影响本病的治愈率和预后。而明确病原体，采用最有效的抗生素是治愈本病的最根本的因素。

　　(一)药物治疗　一般认为应选择较大剂量的青霉素类、链霉素、头孢菌素类等杀菌剂，它们能穿透血小板-纤维素的赘生物基质，杀灭细菌，达到根治瓣膜的感染、减少复发的危险。抑菌剂和杀菌剂的联合应用，有时亦获得良好的疗效。疗效取决于致病菌对抗生素的敏感度，若血培养阳性，可根据药敏选择药物。由于细菌深埋在赘生物中为纤维蛋白和血栓等掩盖，需用大剂量的抗生素，并维持血中有效杀菌浓度。有条件时可在试管内测定患者血清中抗生素的最小杀菌浓度，一般在给药后1小时抽取，然后按照杀菌剂的血清稀释水平至少1∶8时测定的最小杀菌浓度给予抗生素。疗程亦要足够长，力求治愈，一般为4～6周。

　　对疑患本病的患者，在连续送血培养后，立即用静脉给予青霉素G每日600万～1200万u，并与链霉素合用，每日1～2g肌注。若治疗3天发热不退，应加大青霉素G剂量至2000万u静脉滴注，如疗效良好，可维持6周。当应用较大剂量青霉素G时，应注意脑脊液中的浓度，过高时可发生神经毒性表现，如肌阵挛、反射亢进、惊厥和昏迷。此时需注意与本病的神经系统表现相鉴别，以免误诊为本病的进一步发展而增加抗生素剂量，造成死亡。如疗效欠佳宜改用其他抗生素，如半合成青霉素。苯唑青霉素(oxacillin)，阿莫西林(Aspoxicillin)，哌拉西林(氧哌嗪青霉素，piperacillin)等，每日6～12g，静脉给予;头孢噻吩(cephalothin)6～12g/d或万古霉素(vacomycin)，2～3g/d等。以后若血培养获得阳性，可根据细菌的药敏适当调整抗生素的种类和剂量。为了提高治愈的百分率，一般主张静脉或肌肉内间歇注射，后者引起局部疼痛，常使患者不能接受。因此亦可将青霉素G钾盐日间作缓慢静脉滴注(青霉素G钾盐每100万u含钾1.5mEq/L，当予以极大剂量时应警惕高钾的发生)，同时辅以夜间肌注。

　　草绿色链球菌引起者仍以青霉素G为首选，多数患者单独应用青霉素已足够。对青霉素敏感性差者宜加用氨基醣甙类抗生素，如庆大霉素(gentamycin)12万～24万u/d;妥布霉素(tobramycin)3～5mg(kg·d)或阿米卡星(丁胺卡那霉素)，1g/d。青霉素是属细胞壁抑制剂类，和氨基醣甙类药物合用，可增进后者进入细胞内起作用。对青霉素过敏的患者可用红霉素、万古霉素或第一代的头孢菌素。但要注意的是有青霉素严重过敏者，如过敏性休克，忌用头孢菌素类，因其与青霉素可出现交叉过敏反应(约1)。

　　肠球菌性心内膜炎对青霉素G的敏感性较差，需用200万～4000万u/d。因而宜首选氨苄青霉素(ampicillin)6～12g/d或万古霉素和氨基醣甙类抗生素联合应用，疗程6周。头孢菌素对肠球菌作用差，不能替代其中的青霉素。近来一些产β-内酰胺酶对氨基醣苷类药物耐药的菌株也有所报道，也出现了对万古霉素耐药的菌株。可选用奎诺酮类的环丙沙星(环丙氟哌酸，Ciprofloxacin)，舒巴克坦-氨苄西林(优立新，Sulbactam-Ampicillin)和泰宁(Imipenem)等药物。

　　金黄色葡萄球菌性心内膜炎，若非耐青霉素的菌株，仍选用青霉素G治疗，1000万～2000万u/d和庆大霉素联合应用。耐药菌株可选用第一代头孢菌素类，万古霉素，利福平(Riforpin)和各种耐青霉素酶的青霉素，如苯唑西林(oxacillin)等。治疗过程中应仔细地检查是否有必须处理的转移病灶或脓肿，避免细菌从这些病灶再度引起心脏病变处的种植。表皮葡萄球菌侵袭力低，但对青霉素G效果欠佳，宜万古霉素、庆大霉素、利福平联合应用。

　　革兰阴性杆菌引起的心内膜炎病死率较高，但作为本病的病原菌较少见。一般以β-内酰胺类和氨基醣苷类药物联合应用。可根据药敏选用第三代头孢菌素，如头孢哌酮(cefoperazone先锋必)4～8g/d;头孢噻肟(cefotaxime)6～12g/d;头孢曲松(ceftriaxone，菌必治)2～4g/d。也可用氨苄青霉素和氨基醣甙类联合应用。

　　绿脓杆菌引起者可选用第三代头孢菌素，其中以头孢他啶(ceftazidine)最优，6g/d。也可选用哌拉西林(piperacillin)和氨基糖类合用或多糖菌素B(polymyxin B)100mg/d，多糖菌素E150mg/d。

　　沙雷菌属可用氧哌嗪青霉素或氨苄青霉素加上氨基醣甙类药物。厌氧菌感染可用0.5%甲硝唑(metronidazole，灭滴灵)1.5～2g/d，分3次静脉滴注，或头孢西丁(cefoxitin)4～8g/d。也可选用先锋必(对厌氧菌属中的弱拟杆菌无效)。

　　真菌性心内膜炎死亡率高达80%～100%，药物治愈极为罕见，应在抗真菌治疗期间早期手术切除受累的瓣膜组织，尤其是真菌性的PVE，且术后继续抗真菌治疗才有可能提供治愈的机会。药物治疗仍以二性霉素B(amphotericin B)为优，0.1mg/kg/d开始，逐步增加至1mg/(kg·d)，总剂量1.5～3g。二性霉素B的毒性较大，可引起发热、头痛、显著胃肠道反应、局部的血栓性静脉炎和肾功能损害，并可引起神经系统和精神方面的改变。5-氟胞嘧啶(5-FC，flurocytosine)是一种毒性较低的抗真菌药物，单独使用仅有抑菌作用，且易产生耐药性。和二性霉素B合并应用，可增强杀真菌作用，减少二性霉素B的用量及减轻5-FC的耐药性。后者用量为150mg/(kg·d)静脉滴注。

　　立克次体心内膜炎可选用四环素2g/d静脉给药治疗6周。

　　对临床高度怀疑本病，而血培养反复阴性者，可凭经验按肠球菌及金葡菌感染，选用大剂量青霉素和氨基醣甙类药物治疗2周，同时作血培养和血清学检查，除外真菌、支原体、立克次体引起的感染。若无效，改用其它杀菌剂药物，如万古霉素和头孢菌素。

　　感染心内膜炎复发时，应再治疗，且疗程宜适当延长。

　　(二)手术治疗　近年来手术治疗的开展，使感染性心内膜炎的病死率有所降低，尤其在伴有明显心衰者，死亡率降低得更为明显。

　　自然瓣心内膜炎的手术治疗主要是难治性心力衰竭;其它有药物不能控制的感染，尤其是真菌性和抗生素耐药的革兰阴性杆菌心内膜炎;多发性栓塞;化脓性并发症如化脓性心包炎、瓦氏窦菌性动脉瘤(或破裂)、心室间膈穿孔、心肌脓肿等。当出现完全性或高度房室传导阻滞时，可给予临时人工心脏起搏，必需时作永久性心脏起搏治疗。

　　人造瓣膜心内膜炎病死率较自然瓣心内膜炎为高。单用抗生素治疗的PVE死亡率为60%，采用抗生素和人造瓣再手术方法可使死亡率降至40%左右。因此一旦怀疑PVE宜数小时内至少抽取3次血培养后即使用至少两种抗生素治疗。早期PVE致病菌大多侵袭力强，一般主张早期手术。后期PVE大多为链球菌引起，宜内科治疗为主。真菌性PVE内科药物治疗仅作为外科紧急再换瓣术的辅助手术，应早期作再换瓣术。耐药的革兰阴性杆菌PVE亦宜早期手术治疗。其他如瓣膜功能失调所致中、重度心衰，瓣膜破坏严重的瓣周漏或生物瓣膜的撕裂及瓣膜狭窄，和新的传导阻滞出现。顽固性感染，反复周围栓塞，都应考虑更换感染的人造瓣。

　　绝大多数右侧心脏心内膜炎的药物治疗可收到良效，同时由于右心室对三尖瓣和肺动脉瓣的功能不全有较好的耐受性，一般不考虑手术治疗。对内科治疗无效，进行性心力衰竭和伴有绿脓杆菌和真菌感染者常须外科手术，将三尖瓣切除或置换。

　　为了降低感染活动期间手术后的残余感染率，术后应持续使用维生素4～6周。

　　【病因学】

　　常多发于原已有病的心脏，近年来发生于原无心脏病变者日益增多，尤其见于接受长时间经静脉治疗、静脉注射麻醉药成瘾、由药物或疾病引起免疫功能抑制的患者。人工瓣膜置换术后的感染性心内膜炎也有增多。

　　左侧心脏的心内膜炎主要累及主动脉瓣和二尖瓣，尤多见于轻至中度关闭不全者。右侧心脏的心内膜炎较少见，主要累及三尖瓣。各种先天性心脏病中，动脉导管未闭、室间隔缺损、法乐四联症最常发生，在单个瓣膜病变中，二叶式主动脉瓣狭窄最易发生，瓣膜脱垂(主动脉瓣、二尖瓣)也易患本病。上海中山医院对1980～1995年期间82例感染性心内膜炎行人工瓣膜置换术所切除的标本病理检查结果显示，在原有心脏器质性病变的55例中，先天性二叶式主动脉瓣畸形占20例(36%)，主动脉瓣脱垂为10例(18%)。肥厚型梗阻型心肌病、退行性瓣膜病变、冠心病罹患本病者也有报道。

　　急性感染性心内膜炎常因化脓性细菌侵入心内膜引起，多由毒力较强的病原体感染所致。金黄色葡萄球菌几占50%以上。亚急性感染性心内膜炎在抗生素应用于临床之前，80%为非溶血性链球菌引起，主要为草绿色链球菌的感染。近年来由于普遍地使用广谱抗生素，致病菌种已明显改变，几乎所有已知的致病微生物都可引起本病，同一病原体可产生急性病程，也可产生亚急性病程。且过去罕见的耐药微生物病例增加。草绿色链球菌发病率在下降，但仍占优势。金黄色葡萄球菌、肠球菌、表皮葡萄球菌、革兰阴性菌或真菌的比例明显增高。厌氧菌、放线菌、李斯特菌偶见。两种细菌的混合感染时有发现。真菌尤多见于心脏手术和静脉注射麻醉药物成瘾者中。长期应用抗生素或激素、免疫抑制剂、静脉导管输给高营养液等均可增加真菌感染的机会。其中以念珠菌属、曲霉菌属和组织胞浆菌较多见。

　　在心瓣膜病损、先天性心血管畸形或后天性动静脉瘘的病变处，存在着异常的血液压力阶差，引起血液强力喷射和涡流。血流的喷射冲击，使心内膜的内皮受损、胶原暴露，形成血小板-纤维素血栓。涡流可使细菌沉淀于低压腔室的近端、血液异常流出处受损的心内膜上。正常人血流中虽时有少数细菌自口腔、鼻咽部、牙龈、检查操作或手术等伤口侵入引起菌血症，大多为暂时的，很快被机体消除，临床意义不大。但反复的暂时性菌血症使机体产生循环抗体，尤其是凝集素，它可促使少量的病原体聚集成团，易粘附在血小板-纤维素血栓上而引起感染。

　　主动脉瓣关闭不全时常见的感染部位为主动脉瓣的左室面和二尖瓣腱索上;二尖瓣关闭不全时感染病灶在二尖瓣的心房面和左房内膜上;室间隔缺损则在右室间隔缺损处的内膜面和肺动脉瓣的心室面。然而当缺损面积大到左、右心室不存在压力阶差或合并有肺动脉高压使分流量减少时则不易发生本病。在充血性心力衰竭和心房颤动时，由于血液喷射力和涡流减弱，亦不易发生本病。

　　也有人认为是受体附着的作用，由于某些革兰阳性致病菌，如肠球菌、金黄色葡萄球菌，表皮球菌等，均有一种表面成分与心内膜细胞表面的受体起反应而引起内膜的炎症。

　　污染的人造瓣膜、缝合材料、器械和手是引起人造瓣膜心内膜炎的重要原因。病原体从感染的胸部创口、尿路和各种动静脉插管、气管切开、术后肺炎等进入体内形成菌血症，同时血液经过体外循环转流后吞噬作用被破坏，减弱了机体对病原体的清除能力也是原因之一。

　　【病理改变】

　　本病的基本病理变化为在心瓣膜表面附着由血小板、纤维蛋白、红细胞、白细胞和感染病原体沉着而组成的赘生物。后者可延伸至腱索、乳头肌和室壁内膜。赘生物底下的心内膜可有炎症反应和灶性坏死。以后感染病原体被吞噬细胞吞噬，赘生物被纤维组织包绕，发生机化、玻璃样变或钙化，最后被内皮上皮化。但心脏各部分的赘生物愈合程度不一，某处可能被愈合，而他处的炎症却处于活跃期，有些愈合后还可复发，重新形成病灶。当病变严重时，心瓣膜可形成深度溃疡，甚至发生穿孔。偶见乳头肌和腱索断裂。

　　本病的赘生物较风湿性心内膜炎所产生者大而脆，容易碎落成感染栓子，随大循环血流播散到身体各部产生栓塞，尤以脑、脾、肾和肢体动脉为多，引起相应脏器的梗塞或脓肿。栓塞阻碍血流，或使血管壁破坏，管壁囊性扩张形成细菌性动脉瘤，常为致命的并发症。如脑部的动脉滋养血管栓塞而产生动脉瘤，往往可突然破裂而引起脑室内或蛛网膜下腔出血导致死亡。弥漫性脑膜炎较脑脓肿为多见。

　　本病常有微栓或免疫机制引起的小血管炎，如皮肤粘膜瘀点，指甲下出血，Osler结和Janeway损害等。感染病原体和体内产生相应的抗体结合成免疫复合物，沉着于肾小球的基底膜上，引起局灶性肾小球肾炎或弥漫性或膜型增殖性肾小球肾炎，后者可引起肾功能衰竭。

　　【临床表现】

　　(一)急性感染性心内膜炎　常发生于正常的心脏，在静脉注射麻醉药物成瘾者发生的右侧心脏的心内膜炎也多倾向于急性。病原菌通常是高毒力的细菌，如金葡菌或真菌。起病往往突然，伴高热、寒战，全身毒血症症状明显，常是全身严重感染的一部分，病程多为急骤凶险，易掩盖急性感染性心内膜炎的临床症状，由于心瓣膜和腱索的急剧损害，在短期内出现高调的杂音或原有的杂音性质迅速改变。常可迅速地发展为急性充血性心力衰竭导致死亡。

　　在受累的心内膜上，尤其是霉菌性的感染，可附着大而脆的赘生物，脱落的带菌栓子可引起多发性栓塞和转移性脓肿，包括心肌脓肿、脑脓肿和化脓性脑膜炎。若栓子来自感染的右侧心腔，则可出现肺炎、肺动脉栓塞和单个或多个肺脓肿。皮肤可有多形瘀斑和紫癜样出血性损害。少数患者可有脾肿大。

　　(二)亚急性感染性心内膜炎　大多数患者起病缓慢，只有非特异性隐袭症状，如全身不适、疲倦、低热及体重减轻等。少数起病以本病的并发症形式开始，如栓塞、不能解释的卒中、心瓣膜病的进行性加重、顽固性心力衰竭、肾小球肾炎和手术后出现心瓣膜杂音等。

　　发热最常见，热型多变，以不规则者为最多，可为间歇型或驰张型，伴有畏寒和出汗。亦可仅有低热者。体温大多在37.5～39℃之间，也可高达40℃以上。约3%～15%患者体温正常或低于正常，多见于老年患者和伴有栓塞或真菌性动脉瘤破裂引起脑出血或蛛网膜下腔出血以及严重心力衰竭、尿毒症时。此外尚未诊断本病前已应用过抗生素、退热药、激素者也可暂时不发热。

　　70%～90%的患者有进行性贫血，有时可达严重程度，甚至为最突出的症状。贫血引起全身乏力、软弱和气急。病程较长的患者常有全身疼痛，可能由于毒血症或身体各部的栓塞引起。关节痛、低位背痛和肌痛在起病时较常见，主要累及腓肠肌和股部肌肉，踝、腕等关节，也可呈多发性关节受累。若病程中有严重的骨疼，应考虑可能由于骨膜炎、骨膜下出血或栓塞、栓塞性动脉瘤压迫骨部或骨血管动脉瘤引起。

　　老年患者临床表现更为多变，发热常被误诊为呼吸道或其他感染。心脏杂音亦常被误认为老年退行性瓣膜病而忽视。有的可无发热和心脏杂音，而表现为神经、精神改变，心力衰竭或低血压。易有神经系统的并发症和肾功能不全。

　　体征主要是可听到原有心脏病的杂音或原来正常的心脏出现杂音。在病程中杂音性质的改变往往是由于贫血、心动过速或其它血流动力学上的改变所致。约有15%患者开始时没有心脏杂音，而在治疗期间出现杂音，少数患者直至治疗后2～3月才出现杂音，偶见治愈后多年一直无杂音出现者。在亚急性感染性心内膜炎中，右侧心瓣膜损害不常见，2/3的右侧心脏的心内膜炎，特别是侵犯三尖瓣者，赘生物增殖于心室壁的心内膜以及主动脉粥样硬化斑块上时，也可无杂音，但后者罕见。

　　皮肤和粘膜的瘀点、甲床下线状出血、Osler结、Janeway损害等皮损在近30年来发生率均有较明显下降。瘀点是毒素作用于毛细血管使其脆性增加破裂出血或由于栓塞引起，常成群也可个别出现。其发生率最高，但已由应用抗生素前的85%下降到19%～40%。多见于眼睑结合膜、口腔粘膜、胸前和手足背皮肤，持续数天，消失后再现，其中心可发白，但在体外循环心脏手术引起的脂质微小栓塞也可出现眼结合膜下出血，因而有人认为中心为灰白色的瘀点要比黄色者重要。全身性紫癜偶可发生。甲床下出血的特征为线状，远端不到达甲床前边缘，压之可有疼痛。Osler结的发生率已由过去50%下降至10%～20%，呈紫或红色，稍高于皮面，走私小约1～2mm，大者可达5～15mm，多发生于手指或足趾末端的掌面，大小鱼际或足底可有压痛，常持续4～5天才消退。Osler结并不是本病所特有，在系统性红斑狼疮性狼疮、伤寒、淋巴瘤中亦可出现。在手掌和足底出现小的直径1～4mm无痛的出血性或红斑性损害，称为Janeway损害。杵状指(趾)现已很少见。视网膜病变以出血最多，呈扇形或圆形，可能有白色中心，有时眼底仅见圆形白点称为Roth点。

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