感染性心内膜炎的诊断和治疗

关于感染性心内膜炎(infective endocarditis，IE)的诊断和治疗有许多不同的观点，而临床对照研究基本上还未涉及这一领域，虽然我们积累了丰富的临床经验，但并不是基于循证的原则，因此对这一疾病的诊治迫切需要循证医学的指导。

　　下面我们将讨论在感染性心内膜炎诊治方面普遍存在的问题，并提供推荐方案及其所依据的证据级别。

一 、背 景

（一） 病理生理学

　　心内膜炎是指心壁内膜的炎症。心脏瓣膜最常受累，其次为心腔内膜。当心内膜炎的损害(赘生物)含有微生物时，则称为感染性心内膜炎。这是一个总称，包括了疾病的各种临床类型(如急性、亚急性、人工瓣膜性感染)，也包括了不同的病原 (如细菌、酵母菌、真菌等)感染。

　　感染性心内膜炎常常源于非细菌性血栓性心内膜炎(non-bacterial thrombotic endocarditis，NBTE)。非细菌性血栓性心内膜炎时形成的纤维蛋白-血小板血栓赘生物是感染性心内膜炎发病的重要前提条件，患者一旦出现菌血症或真菌血症，在血液中的病原微生物将会在此处附着，形成感染性心内膜炎。除非某种原因导致内膜面损伤，正常心脏一般不会发生非细菌性血栓性心内膜炎。心脏瓣膜的损伤引起非细菌性血栓性心内膜炎最常见，例如血液在通过存在疤痕或狭窄的瓣膜时产生高速涡流，引起心内膜内皮的损伤后，纤维蛋白和血小板粘附于内皮损伤的区域就形成了非细菌性血栓性心内膜炎。因此心脏瓣膜损害的类型决定了赘生物最可能在心内膜面形成的部位。

　　从上文我们可以看出，感染性心内膜炎的病理特点就是赘生物形成。赘生物大小不等，由病原微生物、纤维蛋白、血小板及少量炎性渗出物所构成。若病变进一步发展，将会出现瓣膜、瓣周或心外的并发症。瓣膜并发症包括瓣膜功能不全、瓣膜破坏或梗阻。瓣周并发症指感染扩散至瓣膜邻近结构，形成瓣周脓肿。心外并发症最常见者为栓塞现象，如冠状动脉栓塞或体循环栓塞，造成缺血梗死或出血；在脏器中形成脓肿或真菌性动脉瘤比较少见；其它还有免疫复合物所介导的疾病，如肾小球肾炎。

（二）、流行病学：

　　以前，按照不同的角度，感染性心内膜炎分为急性、亚急性、慢性、自身瓣膜性、人工瓣膜性、血培养阴性和静脉吸毒相关性心内膜炎。这些分类有一定的价值，但有重叠现象。实际上根据病原分类更有助于预测自然病程、指导治疗及判断预后。以下我们将依据感染性心内膜炎的三个主要类型（自体瓣膜性、人工瓣膜性和血培养阴性感染性心内膜炎），简要探讨感染性心内膜炎的流行病学。

　　致病力强的病原菌，如肺炎链球菌或金黄色葡萄球菌引起的自身瓣膜感染性心内膜炎可以感染结构正常的瓣膜，但存在先天性或获得性损害的瓣膜更常见，同时还易被草绿色链球菌等致病力弱的病原微生物感染。表2.1列出了自身瓣膜感染性心内膜炎最常见的致病菌。

　　人工瓣膜感染性心内膜炎可分为早期(瓣膜置换术后60天内)和晚期(瓣膜置换术后60天后)两种类型。这两种类型所观察的病原菌谱不同。引起晚期人工瓣膜性感染性心内膜炎的病原菌中除了凝固酶阴性葡萄球菌占相当比例外，其它病原菌与引起自体瓣膜性感染性心内膜炎病原菌相似(表2.1)。

　　血培养阴性感染性心内膜炎在最近几年越来越少见，部分归功于血培养技术和血培养基的改进。以前很难培养成活的病原微生物，如营养变异性链球菌和某些G-菌（HACEK：嗜血杆菌SPP，放线共生放线杆菌、八杆菌、埃肯菌SPP、金氏菌），现在已能从优化的血培养基中分离出来，一般只需3-5天时间。但是巴尔通体菌SPP是一例外，最近发现这种病菌与流浪汉的感染性心内膜炎有关，并且是AIDS患者的一种少见的机会感染菌。

二、诊 断

（一） 临床表现

　　急性感染性心内膜炎典型的临床表现为高热、寒战、身体虚弱，病情进行性加重，而亚急性感染性心内膜炎的表现较为隐匿，这些病人通常有类似于感冒的症状如发热、寒战、肌痛/关节痛、乏力，但临床表现差别很大。

　　急性或亚急性感染性心内膜炎患者的心脏表现包括出现新的心脏杂音、原有的心脏杂音突然加重或瓣膜遭到破坏，心力衰竭加重。患者也有可能以胸痛为主诉，原因是胸膜炎、心包炎或冠状动脉栓塞所致的心肌梗死。

　　心脏以外表现包括栓塞和血管现象。患者可出现没有任何神经定位体征的头痛，也可能发生脑梗死、局灶性脑炎、脑出血或形成真菌性动脉瘤，以及假性脑膜炎，只有少数患者脑脊液培养为阳性。有时可出现栓塞性梗死，引起胁肋部或左肩部的局部疼痛，若还存在脓肿尤其是有脾脓肿时，进行辨别比较困难。临床上发现许多部位易发生栓塞，但时间越长，尸检则越不容易发现这些栓塞。

　　其它的血管现象有瘀点、瘀斑、片状出血、Osler结节、Janeway损害、杵状指（趾）等。

（二）实验室检查

　　患者通常有轻至中度的正常细胞正常色素性贫血，符合典型的慢性疾病贫血的特点。许多急性和亚急性感染性心内膜炎患者白细胞轻度升高，但并不特异。大约有90%的感染性心内膜炎患者血沉加快，平均65mm/h，波动范围很大，约10%感染性心内膜炎患者的血沉在正常范围内。尿常规发现镜下血尿和微量蛋白尿的感染性心内膜炎患者约占50%。免疫复合物性肾小球肾炎的感染性心内膜炎患者的尿中偶尔可见红细胞管型和严重蛋白尿。非特异性血清学异常多见，特别是类风湿因子，可见于30-40%的亚急性感染性心内膜炎患者，多克隆γ-球蛋白增多是活动性的心内膜炎的特征性表现。

（三）微生物学

　　血培养可获得病原学诊断，在诊断感染性心内膜炎时具有决定性的作用。临床医师根据从血培养中分离出的微生物，结合患者的临床情况，能够作出正确的诊断。如果一名不明原因发热的患者血培养阳性，发现了多种细菌，包括草绿色链球菌、肠球菌和HACEK组，在排除其他疾病后，应考虑患有感染性心内膜炎。此外，诊断感染性心内膜炎需要多次血培养的阳性结果一致。如果对同一患者间隔1小时连续取血3次分别进行培养，所得的阳性菌为同一种微生物，则提示患者可能有血管内膜的感染。表2.1中列出了急性、亚急性、人工瓣膜性感染性心内膜炎患者经过血培养后，分离出的主要微生物。

三、诊断感染性心内膜炎时的血培养方法

（一）背景

　　血培养阳性是诊断感染性心内膜炎的两个主要标准之一。对每一位怀疑本病的患者，均应作血培养检查。但应注意血培养的方法和技术，尽量减少假阳性率和假阴性率。

（二）证据

　　与感染性心内膜炎有关的典型菌血症为持续性。若每毫升血有10-200个菌落，那么只需一次抽取1ml血标本便足以诊断。但是实际上，有些感染性心内膜炎患者仅有短暂的菌血症，还有些患者每毫升血中平均〈1个微生物。因此，血培养阳性结果取决于抽血的次数和每次抽血量。

　　只抽取一次血标本是不够的，因为血培养最常见的污染菌--来自于皮肤的凝固酶阴性的葡萄球菌，也可引起感染性心内膜炎。因此，对于怀疑有感染性心内膜炎的患者，一次血培养结果是凝固酶阴性的葡萄球菌不能说明什么问题。

　　总体来讲，大约有2/3的感染性心内膜炎患者的血培养结果阳性。这个数字来自两组人群的研究结果。第一组为"经典的"未经治疗的感染性心内膜炎患者，存在持续的菌血症，几乎所有病人的血培养结果阳性。这一人群中90%以上的患者第一次血培养结果出来后便可作出诊断，三次血培养可以使诊断率提高到95%。第二组人群存在混杂因素，血培养阳性率很低。其中有许多人已接受抗生素治疗，如口服氨苄西林或头孢菌素，使得感染性心内膜炎在未治愈的情况下，已暂时或彻底地消除了菌血症，此时血培养为阴性。还有一些感染性心内膜炎病人的致病微生物通过血培养很难分离出来，如真菌性感染性心内膜炎。

　　一般血培养时间是5-7天，无菌株形成者为血培养结果阴性。为了减少阴性发生率，一些医生在患者发热高峰时抽取血标本或以动脉血代替静脉血。这种作法价值不大。另外，人们认为一些HACEK组微生物等病原菌生长速度很慢，就延长培养时间至14-21天。然而最近的资料表明，由于血培养基的改进，这种延长血培养时间的方法除了适用于极少数微生物(如巴尔通体菌)，对其它致病菌无效。

结 论

　　至少取2次血标本培养(取两次静脉血，分别放入两个培养皿中)。 A（有助于鉴别污染菌，增加血培养阳性率）

　　每个培养皿中接种8-10ml血标本。 B（最大限度的增加血培养阳性率）

　　在最终作出血培养阴性的结论之前，将培养时间延长至14-21天，将有助于增加阳性率 C（延长培养时间几乎不能增加阳性率）

　　如果静脉血培养阴性而仍怀疑感染性心内膜炎者，抽取主动脉血作培养 C（动静脉血的培养结果无差异或差异很小）

四、疑为感染性心内膜炎患者的经食管超声检查

　　经胸M型心脏超声(Transthoracic M mode echocardiography，TTE)在1973年首先用于检出与心内膜炎有关的心脏赘生物。随后又出现了经胸二维心脏超声检查检出心脏赘生物的文献报道。自此，有关IDTTE辅助诊断心内膜炎方面的文章越来越多，报道 IDTTE检出心脏赘生物的敏感性是60-70%。

　　经食管心脏超声检查(Transesophageal echocardiography，TEE)于十九世纪八十年代晚期问世，在评价疑为心内膜炎的患者时具有非常重要的作用。TEE与TTE相比，前者在检出赘生物脓肿和瓣膜穿孔方面敏感性更高。因为TEE比TTE的费用高，现在已开展了许多对照研究，以进一步确定在筛选疑为感染性心内膜炎患者时，应首先选用哪种检查。

（一）证据

　　TEE的敏感性高于TTE，这已经被许多研究所证实。但并不能说明对疑为感染性心内膜炎的患者，哪种检查费用效益比最低，是最合适的检查。

　　TTE检出心脏内赘生物的总敏感性是60-75%，而TEE的总敏感性是95%或更高，当然随着赘生物的部位和大小的不同，其敏感性有所不同。

　　一项研究显示，无论对于自体瓣膜性或人工瓣膜性心内膜炎患者，TEE检出脓肿的敏感性为87%，远远高于TTE的28%。因为人工瓣膜性心内膜炎患者比自体瓣膜性心内膜炎患者更易患瓣周脓肿，故目前公认，TEE应作为疑有人工瓣膜性心内膜炎患者的检查手段。在临床上长时间感染的和已足量使用抗生素但效果不佳的自体瓣膜性心内膜炎患者应选择TEE检查。

　　然而现在还不明确初步怀疑感染性心内膜炎的患者是否需行TEE检查。在一项回顾性分析中，有180例疑有感染性心内膜炎的患者同时进行了TTE和TEE两项检查。有46(25%)例TTE检查心内结构显示不清。其余的134例患者中，41例TTE阳性，46例TTE阴性，47例TTE显示心内结构异常但不够感染性心内膜炎的诊断标准。所有的TTE阳性患者，TEE也均为阳性，而TTE阴性患者中只有2例TEE为阳性。TTE与TEE相比，敏感性是100%，特异性为96%。TEE的主要价值在于诊断TTE检查显像欠佳和TTE检查发现有心内结构异常但不能诊断感染性心内膜炎的患者。在后一种情况中，有9例(40%)患者经TEE检查发现心内有赘生物或脓肿。这项研究的结论是，怀疑为自体瓣膜性心内膜炎的患者，应首先选择TTE检查，如果TTE的结果非常明确，无需作TEE检查，因为TEE不能提高这类病人诊断准确性。如果TTE检查对心内结构显示不清楚或发现心内异常但不能诊断感染性心内膜炎时，则应常规选择TEE检查。

　　另一项研究分析了两种检查对病人罹患感染性心内膜炎可能性分层的价值。在该研究中，105例疑有感染性心内膜炎的患者同时作了TTE和TEE两项检查。分别根据临床表现和心脏超声检查将病人分为高度、中度和低度怀疑感染性心内膜炎组。大多数根据临床划分的低度怀疑组患者，心脏超声检查也提示感染性心内膜炎的可能性很小，TTE为82%，TEE为85%。绝大多数(12/14)在临床上中度怀疑感染性心内膜炎的患者，心脏超声高度或低度怀疑感染性心内膜炎。大部分临床上高度怀疑感染性心内膜炎的患者(15/24TTE;12/24TEE)，被归入心脏超声低度怀疑组。作者的结论是，根据临床判断患感染性心内膜炎可能性很小的患者，不需要做心脏超声检查。临床高度怀疑感染性心内膜炎的患者则应首选TTE检查以明确。更换了人工瓣膜的患者，TTE检查影像欠佳或TTE中度怀疑感染性心内膜炎的患者需进一步作TEE检查(见表2.3)。

结 论 推荐级别

　　对于有发热和心脏杂音的患者，心脏超声检查不应作为一种排除心内膜炎的常规检查。（除非有其它提示感染性心内膜炎的证据，否则心脏超声检查没有良好的的费用效益比） A

　　对所有疑为感染性心内膜炎的自体瓣膜性心内膜炎患者，TTE首选。 B

　　临床上中度或高度怀疑感染性心内膜炎，但TTE显像不清，应考虑作TEE检查。 A

临床上中度或高度怀疑感染性心内膜炎，TTE检查发现心内结构异常却不够感染性心内膜炎的诊断标准时，应进一步作TEE检查。 B

　　临床上高度怀疑感染性心内膜炎，TTE检查结果阴性或发现心内结构异常却不能确诊感染性心内膜炎者应行TEE检查。 B

　　如果TTE检查明显阳性，不需行TEE检查。 B

　　疑有人工瓣膜性心内膜炎者应行TEE检查。（TEE更易于检出脓肿） A

五、确定感染性心内膜炎的诊断

（一）背 景

　　只有外科手术或尸检才能直接发现感染性心内膜炎的赘生物，是"金标准"。虽然心脏超声检查的检查结果是感染性心内膜炎的主要诊断标准之一，但心脏超声结果可出现假阳性和假阴性，因此不是绝对的标准。同样，血培养作为诊断感染性心内膜炎的另一个主要标准，也有类似的情况。

（二）证 据

　　Von Reyn等在1981年提出了一套感染性心内膜炎的诊断标准，根据此标准可将患者分为确定诊断、可能诊断、可疑诊断和排除诊断，但当时心脏超声还没有广泛应用。1994年，Durack等制定了一套新的感染性心内膜炎的诊断标准，与Von Reyn的诊断标准不同，该标准不但包括了心脏超声检查的结果，而且还引入了主要标准和次要标准的概念(表2.4、3.5)。此后许多研究，在经金标准(外科手术或尸检的病理结果)确诊的感染性心内膜炎患者中，对这两套诊断标准进行了比较。均表明Duke标准较Von Reyn标准的敏感性高(33-74%)。人们普遍认为心脏超声的引入是导致Duke标准的敏感性高于Von Rey标准的主要因素，但Duke标准与结合超声资料的Von Reyn校正标准相比，duke标准敏感性仍较高。一般来讲，敏感性增加，特异性往往下降。但是已完成的两项研究表明，Duke标准的特异性很好。在感染性心内膜炎流行病学调查和临床研究中，这两种诊断标准有助于确定病例的入选。

　　确定的感染性心内膜炎 病理标准:1. 培养或组织学检查心内的赘生物、脱落的赘生物或心内脓肿的标本，发现病原微生物或2.病理损害，经组织学检查确定为活动性内膜炎所致的心内赘生物或心内脓肿 临床标准(使用表2.5中所列的定义) 2个主要标准或 1个主要标准+3个次要标准或 5个次要标准

　　感染性心内膜炎的可疑诊断 患者的临床资料不足以明确感染性心内膜炎诊断，也不足以排除感染性心内膜炎诊断排除诊断： 患者已明确诊断为其它疾病(临床表现与感染性心内膜炎相似)或 经4天或更短时间的抗生素治疗，心内膜炎症状完全消失或 经4天或更短时间抗生素治疗后，外科手术或尸检中没发现感染性心内膜炎的病理证据

　　主要标准：血培养阳性 在两次血培养中均分离出可致感染性心内膜炎的典型的微生物，如草绿色链球菌、Boris链球菌、HACEK族细菌或社区获得性金黄色葡萄球菌或肠球菌(在缺乏明确病灶时)或 持续血培养阳性的定义为： (1)间隔12小时以上的多次血培养阳性或 (2)间隔至少1小时的3次血培养全部阳性或4次及4次以上培养中大部分阳性。心内膜受累的证据 心脏超声检查异常 (1)在瓣膜、瓣环或返流血液冲击的部位或移植的瓣膜上发现振动的块状物，不能用其它的解剖常识解释 (2)脓肿 (3) 部分人工瓣膜出现断裂。 新出现的瓣膜返流(以前存在的杂音强度改变或加重)。

　　次要标准 ·易患因素：心脏病基础或静脉吸毒史。 ·发热：≥38℃(100.40F)。 ·血管征象：大动脉栓塞、脓毒性肺梗死、真菌性动脉瘤、颅内出血、结膜出血、janeway损害。 ·免疫学异常：肾小球肾炎、Osler小结、Roth斑、类风湿因子阳性。 ·微生物学的证据：血培养阳性(但与前述的主要标准不相符a)或反映与感染性心内膜炎相关的微生物活动性感染的证据b。 ·心脏超声心内膜炎异常但不够前述的主要诊断标准

　　HACEK=嗜血杆菌SPP、放线共生杆菌、心杆菌、埃肯菌、SPP和金氏菌

a、除外单次凝固酶阴性葡萄球菌阳性或不引起感染性心内膜炎的微生物培养阳性。

b、Cox感染性心内膜炎lla burnetil 和Bortonella spp的血清学阳性可作为主要标准。

 

结 论 推荐级别

●通过外科手术或尸检获取病理标本或培养物，经证实后确定感染性心内膜炎的诊断 A

●在无外科手术或尸检标本的情况下，可以根据Duke标准(主要和次要标准)明确感染性心内膜炎诊断(可信度在95%以上)。 A

●感染性心内膜炎的排除诊断标准特异性很高，但一般需要一段观察时间。 A

●是否需开始抗生素治疗取决于对患者的临床综合评估，而不是单纯依靠Duke标准。（在收集完临床资料之前往往需要作出治疗决策） B

六、抑菌剂能否治疗感染性心内膜炎

（一）背 景

　　抗菌药根据对细菌的作用程度，分为杀菌药和抑菌药。其实这种分类方法过于简单，一种抗菌药对某一种细菌来讲可能为部分杀菌药或抑菌药，而对另一种细菌来讲则可能是杀菌药。目前临床上治疗感染性心内膜炎的总原则是选用杀菌药。因为感染性心内膜炎的赘生物中生长的细菌菌落的表面有很厚的保护层，可以躲过机体防御系统。在机体其它部位，被抑菌药所抑制的细菌可以被中性粒细胞识别并消灭。这是指导感染性心内膜炎抗感染治疗的理论基础。

（二）证 据

　　以前人们还没有发明青霉素之前，治疗感染性心内膜炎的方法是较长时间的应用磺胺类药物，但大都失败了。例如有一篇文章报道，用磺胺类药物治疗链球菌性感染性心内膜炎的患者无一幸存。也可能有些患者可幸免于难，存活下来，这些患者最有可能的是嗜血杆菌族性感染性心内膜炎，因为这种细菌对磺胺药物最敏感。还有一类特殊类型是立克次体性感染性心内膜炎，治疗时别无选择，只能用四环素，大多数情况下，它只能抑制微生物的生长，但不能治愈心内膜炎，有时需要置换瓣膜来提高治愈率。同样，若感染性心内膜炎由具有抗药性的G-所致，如假单胞菌属，可选用的抗生素也不多。遇到这种情况，联合应用磺胺类药物和甲氧苄胺嘧啶可能会取得一定的成功。

结 论 推荐级别

●抑制细菌生长的抗生素治疗感染性心内膜炎往往失败

●抑制细菌生长的抗生素也可用于特殊的感染性心内膜炎病例。如立克次体性感染性心内膜炎，耐药微生物如假单胞菌或stenotrophomonas maltophilia感染所致的感染性心内膜炎，或不可能完全杀灭病原微生物(如人工瓣膜假单胞菌性感染性心内膜炎)的情况下，用这种抗生素抑制细菌的生长 AB

七、联合应用抗生素治疗感染性心内膜炎

（一）背景:

众所周知，感染性心内膜炎很难治愈，患者痊愈很慢。为寻找治疗感染性心内膜炎的最佳治疗方案，我们已在各方面作了很大的努力。也试用了很多联合应用抗生素的方案，总体效果是不错的。但这种看法并不完全正确。

（二）证据

有许多证据表明，联合应用2种抗生素治疗肠球菌性感染性心内膜炎能够取得最佳疗效。主要原因是大多数faecelis肠球菌对抗生素相对耐药，可以联合应用青霉素和氨基糖甙类抗生素，通过不同抗生素之间的协同作?