出血性疾病病因

纤溶酶使纤维蛋白原产生降解产物Bβ1-42等降解产物，如X、Y、D、E碎片，D二聚体等，也能分解各种凝血因子、血浆蛋白等。 　　（四）纤维蛋白溶解系统主要功能是降解沉积在血管壁的纤维蛋白，清除已形成的血栓，维持血流通畅。参与纤溶系统的酶都归类于丝氨酸蛋白酶，其中既有激活纤溶系统的酶，也有抑制纤溶系统激活的酶，总共有10余种，如纤溶酶原、组织纤溶酶原激活剂（t-PA）、尿激酶、前激肽释放酶、因子Ⅻ、α2抗纤溶酶、α2巨球蛋白、纤溶酶原激活酶抑制剂（PAII型，Ⅱ型，Ⅲ型）、蛋白酶连接抑制物I，C1抑制物，富含组氨酸糖蛋白，尿激酶受体等。
　　上述凝血反应的每阶段都受到相应抑制物制约而达到反馈调节作用。主要分为三个体系①丝氨酸蛋白酶抑制物。包括ATⅢ，肝素辅因子Ⅱ，纤溶酶抑制剂，纤溶酶原激活物抑制剂，抗胰蛋白酶，抗糜蛋白酶，C1抑制剂等。其中AT-Ⅲ除抑制凝血酶活性外，还抑制因子Xa、Ⅸa、Ⅺa及其他丝氨酸蛋白酶，但不抑制Ⅶa。肝素可促进上述抑制作用。②蛋白C／蛋白S抗凝体系。蛋白C（PC）活化后变成APC，加上游离的蛋白S（PS）再参与抗凝机制，APC能抑制位于血小板膜表面的因子Va，且特别敏感，故可阻止凝血酶原酶复合物集中的作用；此外，APC也调节因子Va依赖的凝血酶生成。③表面结合抑制物及凝血启动抑制物。前者如磷脂酶A2，狼疮抗凝剂，维生素K依赖性凝血蛋白活化片段，血管抗凝剂等；后者如血浆中相关脂蛋白，近来又称组织因子通路抑制剂（TFPI）。对TF/FⅦa介导的凝血反应有很强的抑制作用，对外源凝血途径起着重要调节作用。
　　5．纤维蛋白的形成这是凝血反应的最后阶段。纤维蛋白是止血栓最主要的结构网架。分三步合成。①首先是纤维蛋白单体的形成，纤维蛋白原释放纤维蛋白肽A和肽B后转变成纤维蛋白单体；②纤维蛋白单体的集合及间质结构形成；③交联纤维蛋白凝块的形成。上述第二步产物是可溶性纤维蛋白凝块，再在因子ⅩⅢ作用下加钙离子后其γ链发生交联反应，共价键形成，就成为坚固的交联纤维蛋白凝块。
　　4．凝血酶生成凝血酶是凝血瀑布中心反应的产物，在凝血酶原酶催化下，凝血酶原转变成凝血酶。一旦生成后其作用广泛①使纤维蛋白原转变成纤维蛋白；②反馈激活因子Ⅴ、Ⅷ；③刺激血小板促凝活性；④加速放大瀑布反应等。
　　3．凝血酶原活化现知，凝血酶原至少可通过两条途径转变成凝血酶。一条是凝血酶原作为凝血酶的底物被激活；另一条是凝血酶原被FXa激活后，精323异亮324位点发生裂解，生成中间产物前凝血酶2（pre-2），同时释放活性肽片段，pre-2需被因子Xa进一步水解而成为凝血酶。这两条，哪一条为主，尚未清楚。大多数认为，由因子Xa作用的凝血酶原活化途径可能是生理途径。不管哪一条途径，都需多成分酶复合物凝血酶原酶的参与方成。
　　2．多成份酶复合物的形成由酶一辅因子一底物组成的复合物称为多成份酶复合物，磷脂可增加反应物在局部的浓度，并提供酶促反应表面，活化血小板能提供凝血因子在体内反应的表面。这些多成份酶的复合物如因子Ⅸa、Ⅷa、血小板、Ca离子；因子Ⅶ、TF、血小板、Ca离子；因子Xa、Va、血小板、Ca离子。
　　实际上上述两条途径相互也有密切关系，由组织因子介导的因子Ⅶ→Ⅸ→X凝血反应键成为现代凝血研究的重要内容之一。认为因子Ⅶ在体内具有双相酶促反应功能，在一定条件下，此途径可能发挥主要作用。并提议把其命名为Josso途径（为纪念Josso先生的早期发现）。这可解释临床上一些凝血障碍，但也不能覆盖临床病人的出血问题。故又有人提出，因子Ⅺ可经血小板介导的凝血途径激活。
　　（2）由表面接触启动的凝血活化途径：它是基于当血浆暴露于各种带阴电荷的物质表面时可启动凝血。接触活化凝血反应的中心是因子Ⅶa，它不仅是内源凝血瀑布反应的启动酶，同时也是血浆激肽系统、纤溶系统及前血管紧张肽原酶的启动因子。表面带阴性电荷的物质包括高岭土、玻璃、连接组织和胶原制品、焦磷酸、尿酸结晶、内毒素、硫酸葡聚糖等。近年来硫酸脂、脂性粘多糖及肝素等也具有接触活化作用受到重视。另外血小板也可接触活化凝血途径而不需要通过因子Ⅻ。
　　（1）由组织因子启动的凝血活化途径：其现代概念为，当损伤的组织或被刺激的细胞所含的组织因子暴露于血浆时，因子Ⅶ激活它两个底物因子X和Ⅸ。因子Ⅶ在非活化状态下就有某些内源酶活性。在钙离子存在下，组织因子和因子Ⅶa结合，形成复合物。且因子Ⅶa起着加速和放大因子Xa和Ⅸa生成的作用。
　　1．凝血的启动
　　下面分别叙述凝血的启动和凝血反应。
　　4．凝血辅因子如因子Ⅷ和V是非酶性凝血蛋白辅因子。它们共性是发挥作用时需经凝血酶激活；可被活化的蛋白C灭活；受限制性蛋白水解酶作用调节；加速因子Ⅸa和Xa对因子X和凝血酶原的水解作用等。
　　3．维生素K依赖性凝血因子包括因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X。由于它们羧基化过程都需VitK参与而组成一个命名集团，维生素K缺乏或服用维生素K拮抗剂，即可影响它们羧基化，故由此产生不完全维生素K依赖性凝血蛋白合成，称为PIVKA（proteininducedbyvitaminKabsence）。蛋白C、S、Z是抗凝的，也属于维生素K依赖因子。
　　2．组织因子又称组织凝血活酶，它某些区域呈现传递膜蛋白特征，可能含有因子Ⅶ的细胞表面受体。内皮细胞所含的组织因子更具重要意义，因其支持凝血因子复合物在其表面集中。近来还发现组织因子抑制物，关系到外源凝血启动状态调节。
　　1．接触活化凝血蛋白包括Ⅻ因子、Ⅺ因子，前激肽释放酶及高分子量激肽原四个因子在表面发生一系列复杂的反应。
　　凝血因子按理化特性又可分为四个组。
　　出血性疾病病因（三）凝血机制近年来凝血系统的研究获得了较快进展。虽然凝血过程反应仍以瀑布学说为骨架，即一个凝血因子以另一个凝血因子为底物的连锁反应。但近年来对这方面添补了许多内容。现在是以多成份酶复合物为单位来研究凝血反应，通过阐明凝血蛋白酶及其辅因子的结构和功能，更新了许多概念。经典的内源与外源凝血活化途径之间的内在关系不断发现，已不能将凝血机制简单地理解为内源和外源两个系统。目前被国际上公认的凝血因子共有12个，统一采用罗马数字编号。
　　4．血小板的促凝活性血小板表面有吸附的各种凝血因子如纤维蛋白原、因子Ⅴ、Ⅺ、ⅩⅢ等均能促进凝血。血小板的接触产物活性（CPFA）在ADP相互作用时可激活因子Ⅻ，血小板的胶原诱导凝血活性（CICA）在与胶原接触后能激活因子Ⅺ。
　　3．血小板的释放反应大部分能引起血小板聚集的诱导剂同时能引起释放反应，但诱导剂的强度对释放的结果有差别，有的只能引起α或δ颗粒释放，有的引起溶酶体内容物释放，释放的活性物质均有利于止血。
　　2．血小板聚集指血小板之间相互的粘附作用，血小板的聚集主要通过：①ADP途径；②前列腺素环过氧化物及TXA2途径；③PAF途径。血小板膜糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa对聚集起重要作用。GPⅡb/Ⅲa能形成钙离子复合物，在血小板膜上组成纤维蛋白受体。
　　1．血小板粘附血小板粘附于内皮下暴露的胶原纤维上与血小板糖蛋白（GP）I有关，而VWF因子是它们中间的桥梁。
　　血小板的止血功能包括血小板粘附、聚集、释放及促凝活性等。
　　出血性疾病病因（二）血小板因素血小板来源于骨髓巨核细胞，受血小板生成素调节，在循环血流中未活化的血小板约2～3μm大小，为碟形无核细胞。正常人血小板计数为15万～40万／mm3，在电镜下血小板具有一般细胞器，如内质网，高尔基体，线粒体等。但它也有其他细胞所没有的特异性结构，如α颗粒和致密体，前者含有纤维蛋白原、VWF、PF4、血小板衍生生长因子、β-血小板球蛋白等；后者含有大量钙离子及ADP、ATP、5-羟色胺等生物活性物质。血小板第3因子（PF3）位于细胞膜中，是一种磷脂蛋白复合物，在血液凝固中起催化作用，血小板表面有许多受体，当受体和相应配体结合后，血小板即被激活，产生聚集及释放功能。
　　内皮素（ET）是一种内皮细胞因子，是迄今发现的最强缩血管物质，是血管紧张素Ⅱ的10倍，近来还发现它有3种亚型，对许多组织都有生物学效应。
　　另外血管内皮细胞能合成内皮下一些粘附蛋白，这些粘附蛋白，不仅为血管内皮细胞提供了一个适宜附着面，同时可和血小板表面受体结合，诱导血小板粘附，聚集，形成止血栓。如VWF就是一个大分子糖蛋白，存在于血浆及内皮下组织，它是血小板粘附于内皮下组织的桥梁；纤维结合蛋白存在于所有血管基底膜，由内皮细胞合成。它含有许多细胞和粘附蛋白结合位点，使纤维结合蛋白能够与许多粘附蛋白相互作用，构成错综复杂的基质网。
　　出血性疾病病因（一）血管因素血管壁的结构和功能是否正常和止血有密切关系。而血管壁的结构与血管周围组织的正常与否也有关系。血管的舒缩受神经、体液及局部因素控制，当创伤时，血管收缩，使血流减慢，有利于凝血物质局部积聚及血小板粘附，聚集增加，故有利于止血。
　　正常的止血步骤可分为两个阶段。首先是初步止血，指在微血管和小血管破裂后立即发生的止血。包括血管的反应性收缩，血小板在VWF存在下粘附于血管内皮下暴露的胶原组织，形成白色血栓；第二步止血是凝血机制参与，以凝血酶形成为中心，以纤维蛋白形成而告终的过程，最后产物是牢固的红色血栓堵住了伤口达到止血目的。另外抗凝和纤溶成份的存在又有助于防止凝血酶和纤维蛋白形成的范围扩大，它能使止血局限于血管破损部位。