失调性子宫出血综述

【概述】　　功能失调性子宫出血（dysfunctional uterine bleeding，dub），简称功血，系指由于hpou轴功能失调，而非为生殖道器质性病变所引起的，以月经失调为特征的异常性子宫出血。【诊断】　　目的在于确定异常子宫出血病因、病理和临床分型，并排除生殖道器质性病变所致出血。　　一、病史 仔细询问个人发育史和月经史（初潮年龄、周期、经期、经量、伴随症状和体征）、病因和诱因、发病情况、诊疗过程，尤应注意所用激素和药物的名称、剂量、疗效、激素测定和内膜诊刮的病理结果。　　二、查体 注意全身营养状况，有无贫血、血液病、出血疾病症状体征（出血点、淤斑、紫癜和黄疸）、淋巴结和甲状腺及乳房检查。盆腹腔有无肿物和肝脾是否肿大等。　　三、妇科检查 未婚妇女仅作肛腹诊。已婚妇女应常规作三合诊检查。注意观察出血量、来源、性质、子宫颈、子宫、卵巢有无肿瘤、炎症、子宫内膜异位症等器质病变。肛查了解后盆腔和直肠情况。　　四、辅助检查 目的了解卵巢功能（排卵和黄体功能）和子宫内膜组织病理变化。　　（一）诊断性刮宫：欲监测排卵应于月经前1～2天或行经头6小时内诊刮。欲确定功血类型，则应于行经第五天后诊刮。诊刮兼有诊疗双重意义，故必须彻底全面，尤应注意两侧宫角部，刮出物全部送检。除未婚少女外，诊刮是功血诊疗必行步骤。　　（二）排卵和黄体功能监测　　1.基础本温（bbt）：双相型曲线提示有排卵，高温相缩短（＜8天）或不稳定见于黄体功能障碍。单相型曲线提示无排卵。　　2.阴道细胞学和宫颈粘液功能（数量、粘稠度、拉丝度和结晶型）检查：评估排卵和黄体功能。　　3.激素测定：包括：fsh、lh、prl、e2、p、to、17ks、17ohcs、t3、t4等。　　4.超声检查：观察卵泡发育、排卵和黄体情况，并排除卵巢肿瘤。　　（三）  血液和凝血、纤溶功能检查：包括血红蛋白、红细胞、白细胞、血球压积、出凝血时间、凝血酶原时间、血清铁测定和必要时骨髓穿刺检查。　　（四）肝肾功能检查：包括：总蛋白、a/g、转氨酶（got、gpt、γ-gt）胆红素、bun、血糖和血脂测定。【治疗措施】　　依患者年龄、功血类型、内膜病理、生育要求确定治疗原则、方法、药物和监测。系统的功血治疗包括：祛除病因、迅速止血、调整月经、恢复功能和避免复发等方面。　　一、无排卵型功血的治疗 青春期无排卵功血以促排卵，建立规律月经，避免复发为治则。更年期无排卵功血，则以遏制子宫内膜增生过长诱导绝经，防止癌变为重点。　　（一）止血：方法包括刮宫、激素和药物疗法　　1.刮宫：除未婚妇女，无论有排卵抑或无排卵型功血出血时，刮宫均可迅速而有效地止血兼有诊治双重意义。刮宫应彻底，刮出物全部送病理检查。并依内膜病理于术后第五天开始调经治疗。　　2.性激素：包括：雌、孕、雄激素止血。　　（1）大剂量雌激素止血：仅用于青春期功血贫血不甚严重（hb≥80g/l）者。原理是大剂量雌激素快速促进内膜增生，修复创面而止血。缺点是剂量大，胃肠反应重，停药后撤退出血多，并有抑制下丘脑—垂体轴之虞，故现已较少采用。　　（2）大剂量孕激素止血：适用于各年龄组各类功血。原理是促进内膜同步性分泌化而止血，停药后出现集中性撤退出血。　　（3）雄激素：仅作为雌、孕激素止血的辅助疗法，旨在抗雌激素，减少盆腔充血和增强子宫肌张力并减少出血量，但不能缩短出血时间和完全止血。青春期少女慎用。丙酸睾丸酮25～50mg/d×3～5天后，改每周1～2次，周期总剂量不超过300mg。　　3.药物疗法：包括止血药、抗纤溶药、前列腺素合成酶抑制剂、凝血因子、宫缩剂和输血等综合措施。　　（二）调节周期：系在止血治疗的基础上，模拟生殖激素节律，以雌-孕激素人工周期疗法，促使子宫内膜周期发育和脱落，改善hpo轴反馈功能，停药后可出现反跳性排卵和重建规律月经。　　（三）促排卵治疗：适用于青春期无排卵型功血，及育龄妇女功血希冀生育者。促排卵治疗可从根本上防止功血复发。　　（  四）遏制子宫内膜增生过长，防止癌变，诱导绝经，适合于更年期无排卵功血伴内膜增生过长（腺囊型/腺瘤型），或合并子宫肌瘤、子宫内膜异位症者。　　（五）手术疗法：适合于激素或药物治疗无效或复发者。方法包括：经宫腔镜行微波、红外线、液氮冷冻、激光或显微外科内膜剥脱术。近绝经妇女，内膜腺瘤型增生、不典型增生，合并子宫肌瘤、子宫腺肌症、严重贫血者可施行子宫切除术。　　二、排卵型功血的治疗 原则是抑制月经过多，辅佐黄体功能，调整周期，防止复发。　　（一）抑制月经过多：①全周期雌—孕激素合并疗法；②孕激素周期疗法；③孕—雄激素疗法；④雄激素疗法：从月经周期第五天开始口服含化甲基睾丸素10mg/d×20～22天。或丙酸睾丸酮25mg×2/周，共4周；⑤后半期雌孕激素合并疗法；⑥前列腺素合成酶抑制剂；⑦抗雌—孕激素疗法（丹那唑、内美通、三苯氧胺等）。　　（二）辅佐黄体功能　　1.促排卵疗法；适合于卵泡成熟不良，黄体不健，不孕和习惯性流产者。　　2.辅佐黄体功能：适用于黄体功能不健和萎缩不全者。　　三、合并症治疗 功血常并发贫血、低蛋白血症、营养不良，故应加强支持疗法。另外，功血可为某些全身疾病首发症状（如再生障碍性贫血、白血病、血小板减少性紫癜、脾亢、肝硬化），或伴存内分泌代谢疾病（甲状腺、肾上腺疾病、糖尿病）和妇科疾病（子宫肌瘤、内膜息肉、盆腔淤血症、多囊卵巢、卵巢功能性肿瘤、内膜癌），故积极治疗原发病和合并症是十分重要的。【病因学】　　一、全身性因素 包括不良精神创伤、应激、营养不良、内分泌和代谢紊乱，如缺铁、贫血、再障性贫血、血液病和出血病、糖尿病、甲状腺和肾上腺疾病。　　二、hpo轴功能失调 包括生殖激素释放节律紊乱、反馈功能失调、排卵和黄体功能障碍。　　三、子宫和子宫内膜因素 包括螺旋小动脉、微循环血管床结构和功能异常，内膜甾体受体和溶酶体功能障碍，局部凝血机制异常，和前列腺素txa2、pgi2分泌失调。　　四、医源性因素 包括甾体类避孕药、宫内节育器干扰正常hpou轴功能。某些全身疾病的药物（尤以精神、神经系）可经神经内分泌机转影响正常月经功能。【发病机理】  　　正常月经周期是一种生物钟现象（biological clock）受内外环境因素的影响及神经内分泌的调节，使女性生殖生理、生殖内分泌功能遵循严格的生物节律（biological rhythm），即出现明显的昼夜节律（circadian rhythm）、月节律（lunar rhythm）和季节律等。任何干扰月经神经内分泌调节的因素，均可以致月经失调和异常子宫出血。　　一、性激素分泌失调 无排卵功血时，单一而长期雌激素刺激使子宫内膜渐进性增生、增殖至高度腺囊型、腺瘤型增生过长，甚至进展成为子宫内膜癌。由于缺乏孕酮对抗和腺体分泌化，子宫内膜肥厚、腺体增多、腺腔扩大、腺上皮异常增生。内膜血运增多，螺旋小动脉迂曲缠绕。而雌激素引起的酸性粘多糖（amps）聚合和凝胶作用，使间质内血管通透性降低，影响物质交换，造成局部内膜组织缺血、坏死脱落而引起出血，而amps的凝聚作用，同时也妨碍了子宫内膜脱卸，使内膜呈非同步性剥脱，造成内膜长期不规则性出血。　　有排卵功血时，黄体或为过早退化致黄体期过短、月经频发；或为萎缩不全、孕酮持续分泌致黄体期（经前）出血、经期延长、淋漓不止，或为两者兼而有之。机理是雌—孕激素分泌不足，尤孕酮分泌不足，以使子宫内膜完全分泌化，腺体、间质和血管发育不成熟，且由于雌—孕激素非同步性撤退，而造成子宫内膜不规则剥脱和异常出血。　　二、前列腺素作用 现知前列腺素（pg），尤pge1、e2、f2α、血栓素（thromboxane，txa2）和前列环素（prostacyclin，pgi2）是一组活性较强的血管和血凝功能调节因素，它们经调节子宫血量、螺旋小动脉和微循环、肌肉收缩活性、内膜溶酶体功能和血凝纤溶活性5个方面影响子宫内膜出血功能。　　txa2在血小板生成，其引起微血管收缩、血小板凝聚、血栓形成和止血。而pgi2在血管壁生成，作用与txa2相反呈强力扩张微血管，抗血小板凝聚，防止血栓形成，其活性为pge120～30倍，pgd210～15倍。pgi2也抑制花生四烯酸、adp、胶原所诱发的血小板凝聚，并逆转内/外源促凝物质所引起的凝血反应。txa2和pgi2功能协调和动力平衡，是维持正常子宫内膜出血和止血的重要机制，其作用也受性激素、肾上腺素能神经活动的调节，也受子宫肌收缩活动的影  响。　　人类子宫肌肉和内膜存在两类pg受体（r1和r2），其分别与pge2、pgf2α有强亲和力、pga、e舒张，而pge2、f2α收缩微血管、微循环；而对子宫肌层pgi2、e1、d2呈松弛作用，pgd2、h2呈收缩作用。　　三、子宫内膜螺旋小动脉和溶酶体结构和功能异常。　　螺旋小动脉异常，干扰子宫内膜微循环功能，影响内膜功能层脱落和剥离面血管和上皮修复，影响血管舒缩功能和局部血凝纤溶功能导致异常子宫出血。　　子宫内膜细胞溶酶体功能受性激素调节，并直接影响前列腺素合成，从而与内膜脱落和出血相关。现知子宫内膜细胞内高尔基体—溶酶体复合物（golgi-lysomal complex）巯基水解酶（acy-hydrolase enzymes）中的磷脂酶a2（phospholipase a2），控制着花生四烯酸从磷脂酰甘油中的释放。花生四烯酸一经释放，即瀑布性地代谢生成活性pge2、f2α、txa2、pgi2而影响内膜结构和功能。　　子宫内膜超微结构观察证实：从卵泡期至黄体期，溶酶体数目和酶活性进行性增加。孕酮稳定而雌激素破坏溶酶体膜的稳定性。因此，当月经前孕酮降低，或功血时雌激素/孕酮比例失调，均将破坏溶酶体膜的稳定性，导致磷脂酶a2从溶酶体中析出释放，而进入胞浆体细胞（cytoplasmic cell），引起花生四烯酸活化和pgs瀑布性形成。另一方面溶酶体膜破裂使破坏性水解酶（destructive hydrolases）析出和释放，将引起内膜细胞破裂、内膜层崩塌、坏死和出血。　　四、凝血和纤溶系统激活作用 观察表明：功血时常伴有凝血因子ⅴ、ⅶ、ⅹ、?缺乏，血小板减少，贫血，缺铁和minot-von willebrand综合征。同时，子宫内膜纤溶酶活化物质增多，活性增强，激活纤溶酶原形成纤溶酶。纤溶酶裂解纤维蛋白使纤维蛋白降解产物（fdp）增加，血浆纤维蛋白减少，形成子宫内去纤维蛋白原（afibrinogenaemia）状态，从而影响正常内膜螺旋小动脉顶端和血管湖（vascular lakes）凝血和止血过程，酿成长期大量出血。【病理改变】　　一、无排卵型功血子宫内膜病理改变　　（一）增生型子宫内膜：多见。组织象同正常增生期改变  ，但一直持续存在于经前期。　　（二）腺囊型内膜增生过长：也称瑞士干酪型内膜增生过长。内膜肥厚呈息肉状增生，腺体数目增多，腺腔扩大，但形态不一，呈瑞士干酪状（swiss cheese）结构。腺上皮呈高柱状并增生呈复层或假复层。间质水肿，螺旋小动脉发育不良，内膜表层微血管迂曲、淤血、坏死或局灶性出血。　　（三）腺瘤型内膜增生过长：腺体数目明显增多，大小不一，排列紧密呈背靠背现象。腺上皮显著增生呈假复层或乳头状突入腺腔，细胞核大居中，深染，核浆界限清楚，偶可见有丝分裂。　　（四）非典型内膜增生过长：即在腺瘤型增殖的基础上，腺上皮高度增生并出现活跃的有丝分裂，核异质，核大小不一，深染，核浆界限不清，比例失调。　　不同类型增生型内膜占无排卵功血90%以上，占所有功血的30.8～39.4%。（31篇文献，4850例功血分析）。并认为：腺瘤型和非典型内膜增生过长，为子宫内膜癌前病变，应引起临床医师足够重视并施以积极的治疗。　　二、排卵型功血子宫内膜病理改变　　（一）不规则成熟型子宫内膜：检出率21%。系黄体功能不健，孕酮分泌不足所致。临床呈现黄体期缩短，月经频发。月经前内膜检查呈现分泌化和分泌化不完全内膜并存现象。特点是血管周围内膜分泌化正常，而远离血管内膜分泌化不完全，腺体发育不良，轻度弯曲，腺上皮分泌少，细胞核呈长椭圆形。间质无蜕膜反应。　　（二）不规则脱卸型子宫内膜：检出率11%。系黄体萎缩不全，孕酮持续分泌然量不足，乃致经期延长、淋漓不止。若于流血5天后内膜检查，可见一种退化分泌相内膜和新增生内膜混合或并存组织象。分泌反应之腺体呈梅花状或星状。腺上皮胞浆丰富、透明、核固缩，间质致密，螺旋小动脉退化，某些区域仍有出血。该图象也见于子宫肌瘤和内膜息肉时。　　三、萎缩型子宫内膜　　检出率1.9～21.9%，多见于围绝经期功血妇女。　　功血时卵巢组织病理学改变，与年龄和功血类型相关。青春期功血卵巢增大并有潴留卵泡囊肿（d≥3cm）而无黄体形成，部分呈多囊卵巢和黄素化不破裂卵泡（lufs）改变。　　生育期功血卵巢正常，可见黄体囊肿。围绝经期功血卵巢也呈多囊卵巢改变，皮层内充满大小不等卵泡或卵泡  囊肿。镜检可见间质细胞一门细胞增生现象。【临床表现】　　以月经周期紊乱和子宫出血数量及性质改变为特征，可分为以下几种类型：　　一、月经稀发（oligomenorrhea）周期≥40天的不规则性子宫出血，常伴月经过少。　　二、月经频发（polymenorrhea）周期≤21天的不规则性子宫出血，常伴月经过多。　　三、月经过多（hypermenorrhea or menorrhagia） 系指经量过多和/或伴经期延长之有规律周期性子宫出血。　　四、月经不规则（metrorrhagia）指月经周期不规则，而经量不多者。　　五、不规则性月经过多（menomefrorrhagia）指月经周期不规则并伴经量过多，经期延长者。　　六、月经过少（hypomenorrhea）指月经周期规律，仅经量减少者。　　七、月经中期出血（intermenstrual bleeding） 指两次正常规律月经之间少量子宫出血，常伴排卵和排卵痛。临床分型　　一、无排卵型功血 依年龄分为两组。　　（一）青春期功血：见于初潮后少女，由于hpou轴不成熟，不能建立规律排卵所致。临床表现初潮后月经稀发，短时停经后害发不规则性月经过多，经期延长，淋漓不止，而致严重贫血。　　（二）更年期（围绝经期）功血：即≥40岁妇女至绝经前后之妇女功血，其间无排卵功血发生率逐年增加。临床表现为：月经频发，周期不规则，经量过多，经期延长。10～15%患者呈严重不规则月经过多、崩漏和严重贫血。内膜活检多呈现不同程度的内膜增生过长，故诊刮是必要的，尤应注意排除妇科肿瘤（子宫肌瘤、内膜癌、卵巢癌、子宫颈癌）所致非功血性子宫出血。　　二、排卵型功血 最多见于育龄妇女，部分见于青春期少女和更年期妇女。临床分为以下几种类型：　　（一）排卵型月经失调　　1.排卵型月经稀发：见于青春期少女。初潮后卵泡期延长，黄体期正常，周期≥40天，月经稀发并月经过少，常为多囊卵巢之先兆，少见于更年期近绝经期妇女，常进展为自然绝经。　　2.排卵型月经频发：青春期少女卵巢对促性腺激素敏感性增  强而使卵泡发育加速，卵泡期缩短，月经频发，但排卵和黄体期仍为正常。如患者为更年期妇女则呈现卵泡期和黄体期均缩短和早绝经。　　（二）黄体功能障碍　　1.黄体不健：即黄体过早退化，黄体期缩短≤10天。临床表现为月经频发，周期缩短，经前出血和月经过多，合并不孕和早期流产。内膜病理为不规则成熟（irregular ripening）或分泌化不完全（imcomplete secretion）。　　2.黄体萎缩不全：亦称黄体功能延长，即黄体不能在3～5天内完全退化，或退化时间延长，或在月经期仍持续分泌一定数量之孕酮而致子宫内膜不规则性脱卸（irregular shedding）。经期延长，淋漓不止，合并黄体过早退化时，则表现月经频发、月经过多。多见于人工流产、引产后，合并子宫肌瘤、内膜息肉和子宫腺肌病者。　　三、月经中期出血 亦称排卵期出血。常伴排卵痛（intermenstrual pain or mittelschmerz）系排卵刺激和雌素波动引起少量出血（1～3天）和腹痛。个别出血较多并持续到月经期而形成假性月经频发（pseadopolymenorrhea）。【鉴别诊断】　　目的在于排除器质性病变引起的异常子宫出血。不同年龄妇女异常子宫出血原因为：　　一、新生儿和幼女期　　母亲雌激素的影响　　葡萄状肉瘤　　卵巢癌　　损伤　　感染　　异物　　二、青春期　　精神创伤、应激　　下丘脑—垂体—卵巢轴不成熟　　黄体功能障碍　　营养不良　　三、生育期　　（一）妊娠并发症　　宫外孕　　胎盘稽留、胎盘息肉　　流产　　滋养细胞疾病（葡萄胎、侵蚀性葡萄胎、绒癌）　　（二）无排卵型　　中枢性：神经系统肿瘤、精神创伤　　内分泌性：甲状腺疾病、肾上腺疾病代谢性疾病　　性腺性：多囊卵巢　　靶器官性：内膜增生过长　　器质性病变：卵  巢功能性肿瘤　　（三）排卵型　　月经频发（卵泡期或黄体期缩短）　　子宫内膜不规则脱卸　　血液、凝血和纤溶机制异常　　持续黄体综合征（halban's syndrome）　　医源性因素（抗凝药物。iud）　　器质性病变（肿瘤、炎症、粘膜下肌瘤）　　四、绝经期　　子宫内膜癌　　子宫颈癌　　宫颈息肉　　五、绝经后期　　外源性雌激素　　子宫颈癌　　子宫内膜癌　　卵巢癌　　萎缩性阴道炎