发转移性大肠癌的内科治疗进展

复发转移性结、直肠癌的主要手段是化疗，能延长病人的生存以及改善生活质量，新一代化疗药物可使中位生存期延长到20个月。近年来，在大肠癌内科治疗方面，不仅进一步研究了新一代的细胞毒性药物，而且还研究了分子靶向药物，以及单克隆抗体与化疗药物联合的治疗新策略，得到了许多令人鼓舞的新研究成果。特别是近来应用单克隆抗体与化疗联合的方案使中位生存期延长到24个月左右，这是大肠癌治疗史上了不起的进步。本文就近年来复发转移性大肠癌内科治疗方面的进展作一简要介绍。
一、氟尿嘧啶及其衍生物
几十年来，氟尿嘧啶（5-fu）一直是结直肠癌治疗最主要的药物，最初与左旋咪唑联合用药，后来发现通过与醛氢叶酸(lv)联合用药可以明显提高疗效。现在醛氢叶酸已经完全取代了左旋咪唑，用于氟尿嘧啶的联合化疗。醛氢叶酸是一种还原型叶酸，可以稳定氟尿嘧啶与胸苷酸合成酶的结合，三者紧密结合形成三联体，从而增强了氟尿嘧啶对dna合成的抑制。在晚期结直肠癌病人中，氟尿嘧啶与醛氢叶酸的治疗的有效率大约在20%左右，并使中位生存期从最佳支持的大约6个月延长至11个月。为了克服氟尿嘧啶的毒副反应，特别是氟尿嘧啶的骨髓毒性，de gramont[1]采用部分连续静脉滴注氟尿嘧啶的方式（氟尿嘧啶400 mg/m2推注+lv200 mg/m2 静脉滴注，继之以氟尿嘧啶600 mg/m2 22小时持续静脉滴注，第1、2天），除了手足综合征的发生率有增加外，血液系统和胃肠道系统毒性反应明显减少。此外，研究还发现，持续静脉滴注的方式比快速注射更为有效，不管是单独应用还是后来的与新一代抗癌药物的联合的方案中都已得到了证实。因此，以mayo clinic方案为代表的静脉推注氟尿嘧啶的方式已不推荐在临床上使用。鉴于持续静脉滴注的方式的优越性，de gramont后来又对其方案进行了改良，取消了第二天氟尿嘧啶400 mg/m2推注及醛氢叶酸的滴注，增加第一天醛氢叶酸的使用量，以及增加持续两天滴注的5-fu量 [2]。最近更有趋势，将氟尿嘧啶全部采用持续静脉滴注的方式，如aio方案为醛氢叶酸500 mg/m2 2小时静脉滴注，d1；随后5-fu (2.6g/ m2) 持续静脉滴注24 小时，每周一次×6，中位生存期达到16.9个月，比以往的mayo clinic方案延长了近6个月[3,4]。
卡培他滨是一种经过3步酶代谢后转化为氟尿嘧啶的前体药物。卡培他滨的不良反应情况与长时间持续静脉滴注氟尿嘧啶时相似，但手足综合征更为突出；其他不良反应包括腹泻、恶心、呕吐和骨髓抑制。有2项对卡培他滨与mayo clinic方案进行比较的随机临床试验报告接受卡培他滨治疗病人的客观有效率有中等程度的提高（19%~25%对15%），两种治疗方案的总生存期中位数相似（12~13个月）。接受静脉使用氟尿嘧啶方案治疗的病人更可能发生口腔溃疡和骨髓抑制，而被分配接受卡培他滨治疗病人的手足综合征发生率升高[5,6]。后来的研究发现，从治疗疗效上来说，卡培他滨并没有超过de gramont方案[7]。
在晚期大肠癌治疗的联合方案中，卡培他滨是否可以取代5-fu/lv一直是这几年的研究重点。德国arkenau等曾对比研究了fufox（奥沙利铂联合aio方案）和capox（奥沙利铂联合卡培他滨）的疗效，不管在无进展生存时间还是有效率方面，fufox均优于capox（35周比30周和45%比42%）。在2005asco大会上arkenau[8]等继续报告了这项iii期研究比较奥沙利铂联合5fu/lv 的fufox方案和奥沙利铂联合卡培他滨的capox方案一线治疗转移性结直肠癌的最新结果。至2004年8月已有 476例患者随机入组，接受 fufox (234 例患者：5-fu 2000mg/m² 24h 静滴，lv 500mg/m²，奥沙利铂 50mg/m² d1、8、15、22； q5 wks)或capox方案（242例患者：卡培他滨1000mg/m² bid d1~14, 奥沙利铂70mg/m² d1 and 8；q3 wks)的治疗。研究结果两组毒性相似，但capox组手足综合症发生率比较高。从疗效上来说fufox组的有效率比capox组高2个百分点（49%对47%），而中位pfs和中位os在联合5fu/lv组均比联合卡培他滨多一个月（分别为 8.0月对7.0月和17.2对16.3）。西班牙ttd组[9]也报道了采用同样的方案来比较联合5fu/lv 或联合卡培他滨的差异。一线治疗晚期或转移性结直肠癌，iii期研究的初步结果该研究计划入组了348例患者，随机进入奥沙利铂联合5-fu持续静脉滴注组（奥沙利铂85 mg/ m2 2h，每2周一次；加每周5-fu 2250 mg/ m2 civ 48h）或capeox组（卡培他滨1000mg/m² bid d1~15，奥沙利铂130mg/m² 2h d1，q3 w）。中期分析可评价疗效两组分别为98例和97例患者，奥沙利铂联合5-fu的rr分别为53.6%，而联合卡培他滨只有46.9%。
优福啶（uft）由于高效低毒的特点在近期引起重视，e. c. popa等[10]在2005年asco大会交流了其主持的 iii期临床研究。该研究入组了58例75岁以上的大肠癌患者，平均年龄81岁，口服优福啶100 mg/ m2加醛氢叶酸 30 mg q8 h， 连续用药28天，休息 7 天。在毒性反应上，该方案是非常轻的，胃肠道反应20 (34%)，粒细胞减少4 (7%)，无手足综合征的发生，有一例发生了4 度腹泻。cr：2 (3.5%)，pr：9 (15.5%)，sd：20 (34%)，zlwjk：13 (23%)，另有14 (24%)无法评价。mtt 19 周，os 11.8。作者认为优福定联合醛氢叶酸的口服方案，对于老年大肠癌患者是很安全的，而且疗效与静脉应用5fu/lv 相近。优福啶联合奥沙利铂的治疗方案也获得了较好的疗效，fernandez-martos采用优福啶联合奥沙利铂对 ii~iii 期直肠癌病人进行新辅助放化疗，(优福啶400 mg/m2，每周5天×5周，奥沙利铂 85 mg/m2 d1、15、29联合盆腔放疗50gy。其中2例病人达到病理cr(pt0n0, pcr 15%)，另有23%仅有镜下残留病灶。结果显示优福啶、奥沙利铂联合放疗作为新辅助放化疗疗效显著，毒副反应轻微[11]。由于其在价格上的优势，更值得在发展中国家推广。
二、伊立替康
伊立替康（irinotecan，cpt-11）是喜树碱的半合成衍生物，通过与拓扑异构酶ｉ的相互作用而起细胞毒作用。伊立替康是近年来发现的对转移性结直肠癌有非常明显治疗作用的化疗药物之一。
伊立替康联合5-fu/lv治疗晚期大肠癌的研究是在有明确的二线治疗结果的基础上进行的，二项随机分组临床研究的结果显示，伊立替康单药用于氟尿嘧啶治疗失败的晚期结直肠癌病人，总生存期中位数比单纯最佳支持治疗提高了2~3个月。这些试验包括saltz的临床试验[12]、douillard[13]（v303试验），比较了lv/5-fu +/- 伊立替康作为一线治疗晚期大肠癌的疗效。结果发现，不管是slatz的静脉推注5-fu的方式，还是douillard的持续静脉滴注5-fu的方式，其疗效、中位无进展生存和总生存期的差距均有明显的统计学意义。
douillard[13]等用伊立替康联合5-fu静脉推注和滴注(de gramont方案)用于一线治疗晚期结直肠癌获得了很好的效果，有效率41%，中位无进展生存期6.7个月，中位生存期17.4个月；对照组应用lv/5-fu方案有效率23%，中位无进展生存期4.4个月，中位生存期14.1个月。显示了伊立替康联合lv/5-fu在生存期方面的优势。
在最新的临床研究eortc40986试验中，köhne[13]采用了持续静脉滴注5-fu/lv的aio方案（每周方案）联合伊立替康治疗晚期大肠癌，研究分为两组，试验组为伊立替康 80mg/m2+5-fu/lv（aio），对照组为5-fu/lv（aio），入组病人数为试验组179人，对照组188，试验的观察终点为无进展生存及总生存，试验的结果为试验组无进展生存8.8月，对照组6.3（p＝0.0001），试验组中位生存20.1月，对照组16.9月（p=0.2779）。这个试验说明含伊立替康的单周联合方案能够明显延长病人的中位无进展生存。虽然在总生存期的差异上没有明显的统计学意义，考虑到二组病人数均不足200人，如果增加入组病人数，有可能会出现统计学上的差距。另一方面也说明，改良的5-fu输注方法（5-fu 2g/m2+ lv 500mg/m2）明显提高了疗效，延长了中位生存。
香港queen mary医院和queen elizabeth医院进行了前瞻性ⅱ期研究[14]，用folfiri方案 (cpt-11 180mg/m2 d1，lv 200mg/m2 d1、2 q2h 和5-fu 400mg/m2 推注d1、2，5-fu 滴注 600mg/m2 q20h d1、2) 一线治疗晚期结直肠癌患者。在2000年8月~2001年6月期间，共入组67例患者，其中可评价疗效63例，cr 6.3%, pr 33.3% (orr 39.6%)，sd 35%，zlwjk17.4%，ne 8%。queen mary医院33例患者进行了毒性评价：9%的患者有发热，70.6%的患者有1/2度腹泻，没有3/4度血小板减少、贫血、恶心、呕吐和腹泻。这一研究的初步结果表明，伊立替康联合5-fu滴注的方案在中国人群中有效，毒性可耐受、可控制。
复旦大学附属肿瘤医院等[15]也采用了cpt-11联合5-fu/lv治疗奥沙利铂失败的转移性或局部晚期结直肠癌，探讨folfiri方案（cpt-11 180mg/m2 iv gtt d1，lv200mg/m2 ivgtt 2h d1，5-fu 400 mg/m2 iv，5-fu 2.4g/m2 civ 46h，每14天重复）在中国人群中的疗效和安全性。共入组83例患者，其中80例患者可评价疗效，pr 12.5%，sd 63.7%，zlwjk 23.8%，中位ttp 96天（95% ci：68~120)。3/4度毒性为3/4中性粒细胞减少(24.1%)，恶心呕吐(8.4%)和腹泻(2.4%)。说明cpt-11联合5fu/lv治疗奥沙利铂失败的转移性或局部晚期结直肠癌有效，安全。
三、奥沙利铂
奥沙利铂(oxaliplatin, l-ohp)在晚期大肠癌的治疗疗效已经基本得到肯定，特别是联合应用5-fu/lv后，疗效更是得到明显的提高。
de gramont、giachetta、grothey的研究已经证实，奥沙利铂+lv/5-fu的联合化疗方案与lv/5-fu的联合化疗相比较，能够增加有效率，延长患者的无病生存，提高pfs，改善患者的生存质量，但这几项研究均发现，在延长病人的总生存率的差异上无明显统计学意义。de gramont 等[16]比较了奥沙利铂+静脉推注和滴注lv/5-fu2（folfox4）与单用lv/5-fu2的疗效，有效率分别为50%和22%，中位无进展生存期分别为9.0个月和6.2个月，显示奥沙利铂联合方案组明显优于对照组，但总的生存期无改善（16.2个月和14.7个月，p=0.12）。grothey等[17]报道了奥沙利铂+静脉推注lv/5-fu2的联合方案的随机临床试验，联合组采用每周lv/5-fu 24小时滴注加奥沙利铂的方案，对照组单用lv/5-fu。联合治疗组的有效率和无进展生存期均优于对照组（49%和22%）和（7.8个月和5.3个月）。同样，总生存期的差异无统计学上的显著意义（19.7个月和16.1个月，p=0.17）。
氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康这三种药物都是对晚期大肠癌有效的药物，而且作用机制却各不相同。为了探讨奥沙利铂或伊立替康联合lv/5-fu以及奥沙利铂和伊立替康联合治疗晚期大肠癌的效果，美国的组间研究n9741设计了一个临床试验[18]，对比三种方案的疗效，分别是ifl、folfox4和irox，这三种方案兼顾了三种药物最经典的用法。包括5-fu的推注和de gramont方案，具体的用法为ifl（伊立替康 125 mg/m2、5-fu500 mg/m2推注+lv 20 mg/m2第1、8、15、22天，每6周重复）、folfox4（奥沙利铂85 mg/m2 第1天、5-fu 400 mg/m2推注+lv200 mg/m2 继之以5-fu 600 mg/m2 22小时持续滴注 第1、2天，每2周重复）、irox（伊立替康 200 mg/m2、奥沙利铂85 mg/m2，每3周重复）。研究的主要观察终点是folfox4和irox与ifl的疾病进展时间相比较。试验结果发现，folfox方案的疾病进展时间 8.7月、缓解率为45%，中位生存时间为19.5月；相比之下ifl分别为6.9月、31%和15.0月；irox则为6.5月、35%和17.4月，其中与ifl相比较，folfox4方案无论从ttp，还是缓解率和中位生存时间的差距均有统计学意义，irox方案的中位生存时间延长有差距，而且有统计学意义。在治疗相关的毒性方面，ifl的发热性中性粒细胞减少和腹泻的发生率皆高于其他两组，而folfox的毒性较其他两组均低，但是感觉性神经毒性的发生率以folfox4组高。虽然试验结果认为奥沙利铂联合滴注lv/ 5-fu方案可作为晚期大肠癌的标准治疗，但是n9741实验的设计倍受争议，其实验结果的可靠性也受到质疑。这主要是因为采用了疗效较高的静脉持续滴注5-fu的方法，而对照的ifl方案中却采用了疗效较差的静脉推注5-fu的方法，使二组间出现了不均衡性。此外，由于在最初美国fda并没有批准奥沙利铂进入市场，因此在接受folfox治疗的病人中，60%的病人后来接受了伊立替康的治疗，而在ifl组中只有24%的病人后来接受了奥沙利铂的治疗，这也加大了二组间的不均衡性。最新的研究报告来自于2005年asco年会上的报告。pitot h.c.主持的n9841的研究结果[19]，对比伊立替康单药与folfox4治疗5-fu治疗失败的病人。结果显示，虽然folfox4显示出疗效上的优势（15%∶27%；p<0.01），伊立替康单药在中位生存时间上略好，但二组间无统计学上差异的显著性（14.7∶13.5个月；p=0.63）。
王远东等[20]探讨全身热疗联合奥沙利铂方案治疗晚期结直肠癌。试验组22例既往单纯化疗方案治疗效果不佳的晚期结直肠癌患者采用全身热疗联合奥沙利铂﹑5-fu﹑cf进行治疗1周期后,再采用奥沙利铂联合5-fu﹑cf化疗1周期；对照组27例为同时期就诊患者中随机抽取的未经治疗的晚期结直肠癌患者，采用奥沙利铂联合5-fu和cf化疗2周期。3周为一个周期，完成2周期化疗后4周评价疗效。试验组有效率为63.6%，对照组有效率为33.3%；常见毒副反应为胃肠道反应、神经毒性及白细胞减少。该研究表明全身热疗联合奥沙利铂、5-fu、cf 治疗晚期结直肠癌具有显著的治疗效果, 并且毒性可耐受。由于该试验并非严格随机对照，而且没有提供ttp和os的资料，可靠性有待验证。
另外一个研究是对folfox6和folfiri方案相互序贯应用，确定哪一种方案的优先应用更有利于病人，这个试验又名gercor[21]。试验的设计思路主要为先用folfiri，为伊立替康+简化的lv/5-fu2，然后到疾病进展，换用folfox6，为l-ohp+简化的lv/5-fu2，直至疾病进展，另外一组的病人则采用相反的顺序。试验结果显示先用folfiri的中位生存期为21.5月，另一组为20.6月，二线pfs先用folfiri组为14.2月，相反组为10.9月，先用folfiri组一线缓解率为56%，二线缓解率为15%，采用相反的顺序则一线缓解率为54%，而二线缓解率只有4%，以上差异均无统计学意义。在药物毒性方面，则显示出不同之处，先用folfiri组3/4度黏膜炎、恶心/呕吐和2度脱发较多见，而在先用folfix6组3/4度中性粒细胞减少和感觉神经异常多见。因此试验的结论为无论采用哪一种为先的顺序，最后总生存期是相似的，虽然在毒性层面存在着不同，但都是可以接受的。在具体的临床实践中，以上二种化疗药物联合方案的用药顺序并无定论。初始治疗的选择可能取决于特定病人的具体情况。考虑到可能的神经毒性反应，对于已患有基础神经病变的病人，应选择以伊立替康为主的联合方案。而对于有基础肠道功能障碍的病人，特别是术后肠功能紊乱的病人，则应以奥沙利铂为主的联合方案更为安全。
5-fu、l-ohp和cpt-11这三种药物都是对晚期大肠癌有效的药物，而且作用机制却各不相同。有人探讨了l-ohp或cpt-11联合5-fu/lv以及l-ohp和cpt-11联合治疗晚期大肠癌的可行性。其实在n9741[18]临床试验，已经有了初步的结论。研究发现， folfox方案的ttp 8.7月、缓解率为45%，中位生存时间为19.5月；优于irox方案（分别为6.5月、35%和17.4月）。在05年asco会议上，德国schalhorn代表fire[22]又比较了irox和folfiri一线治疗转移性结直肠癌的临床效果。这项随机iii期交叉研究自2000年7月~2004年9月在56个中心共有488例患者随机入组folfiri组（lv500mg/m2+5-fu2000 mg/m2 civ 24h+伊立替康80mg/m2 qw，用药6次，d50天重复）与irox组（奥沙利铂85mg/m2 d1、d15、d29和伊立替康80mg/m2 qw，用药6次，d50天重复），疾病进展后进入另一组。有299例患者可进行疗效评价，folfiri组157例，irox组142例。rr分别为46%（cr 8%）和50%（cr 8%）；sd分别为47%和33%。中位pfs分别为8.7个月和7.3个月 (p=0.15)，中位os分别为21.1月和18.6个月 (p=0.23)。毒性导致的治疗停止分别为8.5%和16.5%，60天死亡率分别为5.5%和3.4%。folfiri和irox疗效相似，毒性也相似。从目前所获得的几个临床研究的结果看，irox或者再与lv/5-fu联合的效果均未超过folfiri 和folfox方案，个别报道还发现增加了毒性。
四、西妥昔单抗
表皮生长因子受体是一种跨膜糖蛋白，涉及细胞生长、分化、增殖和程序化细胞凋亡的信号传导通路。该受体存在于正常上皮的表面，并在某些肿瘤上过度表达。这种过度表达与结直肠癌的预后较差相关。通过直接作用于受体细胞外区或可溶性配基的抗体、受体所需二聚体化的抑制剂、阻止受体被细胞内酪氨酸激酶磷酸化的小分子，可以实现对该靶分子的抑制。西妥昔单抗（erbitux，也称为c-225）是一种抗受体细胞外结合区的单克隆抗体，最近已经成为美国这类抑制剂中第一种获准用于治疗转移性结直肠癌的药物。
临床前研究已经证实，在西妥昔单抗与化疗药物之间不仅存在治疗协同作用，而且这种协同作用可以发生于已经对伊立替康耐药的肿瘤细胞中，该研究结果表明，抑制剂可以克服肿瘤细胞对伊立替康的耐药性。照此，saltz和同事给121例其肿瘤在伊立替康治疗后无效的晚期结直肠癌病人中联合使用了西妥昔单抗和伊立替康；19%的病人出现了有客观证据的肿瘤缩小。为了确定这种抗肿瘤效果是否由两药之间的协同作用所致或由单独西妥昔单抗的活性所致，60例相似病人接受了单纯抗体的治疗；其中10%的病人出现有意义的肿瘤缩小[23]。
这些经验得到cunningham和同事研究的证实和拓展，他们将329例对伊立替康耐药的晚期结直肠癌病人随机分组，分别接受西妥昔单抗加伊立替康或单纯西妥昔单抗治疗。这项更大规模的临床研究得出了几乎完全相同的结果，联合治疗组病人的肿瘤好转率为23%，而接受西妥昔单抗单药治疗者为11%[24]。
除了联合伊立替康之外，rubio ed最近报道了62例西妥昔单抗联合奥沙利铂（folfox4）一线治疗表达egfr的晚期大肠癌病人的临床效果，有效率72%（包括9%的cr和63%pr），另有23%稳定率，总体疾病控制率达到95%。在毒性方面并没有明显增加。这项研究是cutsem ev的继续，2004年esmo会议上他们报道了43例病人的研究结果总体疾病控制率为98%。
西妥昔单抗的不良反应相当轻微，以痤疮样皮疹、皮肤干燥和皲裂最常见；过敏性输液反应不太常见（发生率为3%，死亡率<1／1000例） 。虽然大多数病人都发生一定程度的痤疮样皮疹，但罕见发生引起明显疼痛、瘙痒或感染后遗症的严重皮肤破溃。值得注意的是，皮疹的发生和严重程度与客观有效发生概率的提高相关，这种相关性的机制目前尚不清楚。
从理论上来说，结合于肿瘤细胞表面的抗体的量应该于抗肿瘤效果相关，但许多研究都发现，egfr表达的程度（egfr阳性的细胞比率或表达的强度）似乎与临床上西妥昔单抗的治疗疗效无直接关联。这一情况提出了下列疑问：受体过度表达是否为西妥昔单抗治疗的一个先决条件？是什么因素决定西妥昔单抗的疗效？该药物是否还与其他分子靶点发生相互作用？
五、贝伐单抗
肿瘤诱导血管形成，肿瘤的发展也依赖于血管的形成，这就激发人们尝试抑制这种类型的血管发生，以此作为控制癌细胞生长和播散的一种手段。迄今这方面的最成功尝试都集中在中和血管内皮生长因子上，该生长因子是一种在血管生成过程中起关键作用的可溶性蛋白。贝伐单抗（avastin）是一种直接作用于血管内皮生长因子的人化抗体，已经纳入晚期结直肠癌病人的多项临床研究中。
hurwitz[25]及其同事将815例病人随机分组接受ifl加贝伐单抗或ifl加安慰剂治疗。加用贝伐单抗使有效率明显提高，总中位生存期延长了4 .7个月（延长至20.3个月，而ifl加安慰剂组为15.6个月）。在一项纳入那些被视为不能耐受伊立替康病人的研究中，kabbinavar[26]等发现，在氟尿嘧啶和醛氢叶酸治疗的基础上加用贝伐单抗提高了疗效，并推迟肿瘤进展的发生时间，但不能显著延长生存期中位数。在副反应方面，有可逆性高血压和蛋白尿发生的可能性，但发生率不高。最近有人报告，在既往接受过伊立替康为主的化疗的晚期结直肠癌病人中，以folfox联合贝伐单抗，与单纯folfox相比，中位生存期获得具统计学意义的延长。
最近的一项iii期随机对照研究(ecog-e3200)显示[27]，高剂量贝伐单抗（10mg/ m2）联合folfox4对于伊立替康/氟尿嘧啶治疗失败的结直肠癌病人可获得较好的疗效。giantoni等采用10mg/m2，1/2周，单独应用或联合folfox4化疗方案（l-ohp 85 mg/m2 第1天、5-fu 400 mg/m2推注+lv200 mg/m2 继之以5-fu 600mg/m2 22小时持续滴注第1、2天，每2周重复），并与单独应用folfox4化疗方案进行对照。一共入组829例病人，由于贝伐单药组的疗效不理想，于2003年3月被提前终止，另二组继续进行。结果发现，中位无进展生存时间联合组为7.4个月，folfox4组只有5.5个月（p=0.0003），这和tournigand-trial中二线治疗的4.2个月的psf是一致的。而总体生存率，在联合组为12.5个月，folfox4组只有10.7个月（p=0.0024）。在毒副反应方面folfox4组略有优势，但无统计学上的差异显著性。
除了在二线治疗方面的联合效果，贝伐单抗联合化疗在一线治疗晚期大肠癌效果同样显著提高。2005年asco大会上hochster h.s报告了一项联合奥沙利铂方案的临床研究结果[28]。研究采用了三种化疗方案与贝伐单抗联合，folfox(（l-ohp 85 mg/m2第1天+lv 350 mg，5-fu 400静脉推注然后持续静脉滴注2400 mg/m2 46h，二周一次）、bfol(l-ohp 85 mg/m2第1、15天+lv 20 mg，5-fu 500mg静脉推注d1、8、15；每4周一次)和capox（(l-ohp 130 mg/m2第1天，卡培他滨1000 mg/m2口服第1~14天，每三周一次)。贝伐单抗联合的剂量为5mg/kg 二周一次，或7.5 mg/kg每三周一次。该试验虽然尚未到达中位无进展时间的统计时间点，但初步的结果已经显示出联合用药的优势，在任何一个联合化疗组，联合应用贝伐单抗均可在治疗疗效上有明显的改善。
贝伐单抗联合化疗使大肠癌的治疗获得了很大的进步，但其联合作用的机理尚需要进一步深入研究。贝伐单抗似乎在单药使用时无效，在非静脉使用氟尿嘧啶治疗方案的基础上加用该药的疗效当前尚不清楚。目前也不清楚其活性是否主要通过抗血管发生机制而产生，或是通过改变肿瘤血管结构，从而增强化疗药物进入细胞内而发挥作用，因为有研究发现联合贝伐单抗后，局部肿瘤组织内的化疗药物浓度明显增加。在联合机制方面的深入研究有利于发掘单克隆抗体的临床应用范围和提高治疗效果。
六、未来发展方向
在氟尿嘧啶基础上加用细胞毒药物疗法的临床应用和分子靶向药物的开发，在短短的几年中使晚期结直肠癌的治疗取得了巨大进步。晚期结直肠癌病人的预期寿命中位数，在最佳支持治疗时不超过6个月，使用氟尿嘧啶加醛氢叶酸联合治疗时可延长至10~12个月，而在应用氟尿嘧啶的基础上加用伊立替康或奥沙利铂时，生存期中位数可提高到14~16个月。如果再联合应用单克隆抗体，则生存期可以进一步延长至24个月以上。数据表明，在这些联合治疗方案中，至少有一部分方案在手术后作为辅助治疗时，可以进一步降低复发率。因此，单克隆抗体的出现，推动了临床治疗水平的进步，延长了病人的生存，提高了病人的生活质量，如何更加有效地将分子靶向治疗和传统的细胞毒性化疗结合起来，将是未来几年的发展方向。在不远的将来，随着更多新形药物，包括肿瘤疫苗的出现，疗效会得到进一步的提高，必将给大肠癌的治疗带来了新的希望。
参考文献
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