肺癌分子靶向治疗新进展

    近几年来，肺癌的分子靶向治疗取得了较大的进展，靶向治疗新药不断涌现，在临床试验或正式临床应用中取得非常鼓舞人心的结果，其中最引人注目的有：, Erbitux)和BevIressa (ZD1839，Gefitinib) 、OSI774(Tarceva, erlotinib)、Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀)、IMC-C225 (cetuximabacizumab(Avastin)等，本文对这一新理念新疗法作一综述。

    肺癌是目前发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其治疗也成为人们关注的焦点，传统的化疗和放疗由于缺乏特异性，取得疗效的同时也往往给患者带来较大的毒副作用。因此，选择肺癌细胞特异的分子靶点，应用针对该靶点的药物进行治疗，在取得明显疗效的同时，又避免对正常细胞的伤害。这种高效低副作用的治疗模式，越来越被肿瘤学术界和广大患者所认同。近几年来，随着对肺癌分子生物学行为的不断深入研究，发现了多个可用于治疗的特异性靶位点，有多种靶向治疗药物已被FDA批准用于临床应用或正在进行临床试验研究，以下简要介绍这一领域的一些主要进展：

    肺癌分子靶向治疗常用的治疗靶点有：细胞受体、信号传导和抗血管生成等，其中表皮生长因子受体(EGFR)是目前最为主要的靶点，有多种药物均是针对此靶点，且在临床试验或临床应用中取得很好疗效。

    肺癌分子靶向药物主要有两类，小分子化合物和单克隆抗体，小分子化合物常用的有：Iressa (ZD1839，Gefitinib)和OSI774等；单抗类分子靶向药物常用的有：Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀)、IMC-C225(cetuximab, Erbitux)和Bevacizumab(Avastin)等。

    1 小分子化合物类分子靶向治疗
    1.1 Iressa (ZD1839，Gefitinib)
    Iressa (ZD1839，Gefitinib)是一种口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂，属小分子化合物，2003年5月被FDA批准单药用于经含铂类或泰素帝方案化疗失败的晚期非小细胞肺癌。EGFR高表达的肿瘤细胞侵袭性强、易转移、疗效差，患者预后不好。EGFR的表达与肿瘤细胞的酪氨酸激酶活性有关，EGFR过表达的肿瘤细胞接受细胞生长信号，激活细胞内某些基因表达，加速细胞分化，释放更多的血管生成因子和促转移因子。抑制EGFR的过度表达可以抑制肿瘤细胞的生长。目前Iressa主要用于治疗非小细胞性肺癌(NSCLC)，对乳腺癌、前列腺癌及头颈部肿瘤等也证实有效。采用单药Iressa治疗142例经含铂类或泰素帝方案化疗失败的晚期NSCLC的临床Ⅱ期试验结果显示：采用250mg/天剂量组的显效率为(CR+PR )14%(9/66)，采用500mg/天剂量组的显效率为(CR+PR )8% (6/76)，女性和未吸烟者有更好的疗效，采用ZD1839联合化疗，对化疗没有益处，因此，不提倡化疗与ZD1839联用[1]；另有研究报道单药治疗化疗失败的晚期NSCLC可取得53%(CR+PR+SD)的疾病控制率[2]；采用ZD1839治疗NSCLC，还可提高患者的生活质量[3]；ZD1839联合放疗治疗NSCLC，对放疗有增敏效应[4]； Iressa的主要毒副作用为消化道反应和痤疮样皮疹，患者均容易耐受。

    1.2 OSI-774 (Tarceva, erlotinib, R 1415, CP 358774, NSC 718781)
    OSI-774 (Tarceva, erlotinib, R 1415, CP 358774, NSC 718781) 也是一种表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂，属小分子化合物，2002年9月，美国FDA批准其作为标准方案治疗无效的晚期NSCLC的二线或三线治疗方案[5]。一项OSI-774单药治疗复治的晚期非小细胞肺癌的Ⅱ期临床试验研究结果显示：显效率12.3%，稳定率38.6%；另有一项OSI-774单药治疗细支气管肺泡癌的Ⅱ期临床试验研究结果显示：显效率26%[6],且患者均容易耐受。多项联合化疗药物的临床试验研究也在进行之中[7,8,9]，主要的联用药物有泰素D、健择+顺铂，卡铂+泰素。

    有些临床试验研究有了初步的结果：L. Forero[30]等联合OSI-774、泰素和卡铂治疗9例恶性肿瘤患者，在第一周期的OSI-774治疗前3天给予泰素和卡铂治疗，1例非小细胞肺部患者接近CR，1例非小细胞肺癌者和1例阴茎癌患者达到MR，病情稳定超过4个月，OSI-774无明显增加化疗的毒副作用。

    1.3 其他的小分子化合物靶向治疗药物
    其他的小分子化合物靶向药物包括：CI-1033，一种不可逆的erb酪氨酸激酶抑制剂[10]； PKI166 、GW572016和EKB 569，均可同时抑制EGFR和Her-2的双功能酪氨酸激酶抑制剂[10]；SCH66336，一种蛋白激酶C抑制剂[11]；LY317615，一种蛋白激酶Cb抑制剂[11]；TNP-470，一种血管内皮抑素[11]； SU6668, SU11248, PTK787/ZK222584和ZD6474，均为血管内皮生长因子受体抑制剂[12, 13]；SCH66336 (lonafarnib)和R115777，均为法尼醇蛋白转移酶抑制剂，可特异抑制多药耐药蛋白1和蛋白2[14] 。这些小分子化合物靶向治疗药物治疗肺癌(包括小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)的临床试验研究均在进行之中。

    2 单抗类分子靶向药物
    2.1 Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀)
    Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀)是一种针对HER-2/neu原癌基因产物的人/鼠嵌合单抗，能特异地作用于HER-2受体过度表达的乳腺癌细胞。1998年被美国FDA批准上市，与泰素联用，可作为HER-2/neu过度表达或不适合采取蒽环类药物治疗的晚期乳腺癌的一线治疗方案。由于16%-57%的NSCLC也存在HER-2/neu的过度表达，在临床前期的研究发现，Herceptin与化疗药物对肺癌细胞系有协同杀伤作用，因此也有大量的临床试验研究将Herceptin用于NSCLC的治疗，临床试验证实，Herceptin与化疗药物联用于NSCLC的治疗是安全和可行的[15]。美国东部肿瘤协作组曾进行一项Ⅱ期临床试验研究：将Herceptin与卡铂+泰素方案联合用于晚期NSCLC，结果显示：显效率24.5%，对比单用卡铂+泰素方案无明显优势，但在HER-2/neu(+++)的患者中，联合Herceptin要优于单用卡铂+泰素方案，且无明显增加化疗的毒副作用[16]。Lara PN Jr等的一项Ⅱ期临床试验研究中，13例HER-2/neu(++或+++)的晚期NSCLC且经过含铂方案化疗失败的患者随机分组，分别给于单药Herceptin或单药泰素帝，然后再给予Hceptin联合泰素帝治疗，结果显示单药泰素帝治疗有1例PR，单药Herceptin无效，联合治疗总显效率8%，疾病稳定率26%[17]；Gatzemeier U等进行了另一项Herceptin联合健择+顺铂治疗HER-2/neu阳性的晚期NSCLC的Ⅱ期临床试验研究：患者随机分组， 51例患者接受Herceptin联合健择+顺铂治疗，50例患者接受单纯健择+顺铂结果显示：两组疗效无明显差异，但在HER-2/neu(+++)的患者中，联合Herceptin略优于单用健择+顺铂方案，联用Herceptin无明显增加化疗的毒副作用[18]。综合Herceptin联合化疗用于晚期NSCLC的治疗结果显示：Herceptin联合化疗对化疗疗效无明显增加，但在HER-2/neu(+++)的患者中，可能在一定的益处。

    2.2 IMC-C225 (cetuximab, Erbitux)
    IMC-C225 (cetuximab, Erbitux)是目前临床上最为先进的抗EGFR人/鼠嵌合单克隆抗体，有一系列的临床试验研究， 将IMC-C225联合放疗或化疗用于头颈部肿瘤和肺癌[19]，该药已在2004年2月初被FDA批准上市，与伊利替康联用治疗EGFR阳性，含伊利替康方案治疗失败的转移性结直肠癌及单药用于不能耐受伊利替康的EGFR阳性晚期结直肠癌。E. S. Kim[19]等采用IMC-C225联合泰素D治疗20例化疗失败的晚期非小细胞肺癌患者，显效率(PR)为20% (4例), 30%的患者(6例)病情稳定(SD) [20] ； IMC-C225副作用主要为皮疹。由于IMC-C225为人/鼠嵌合性单抗，尽管其鼠源性通过抗体稳定区的人源化已大大降低，但还是存在可变区的的异源性问题，多次应用仍有人抗鼠抗体的产生从面影响疗效[21]。其完全人源化的单抗EMD-72000治疗EGFR阳性的实体瘤的临床试验研究显示：显效率达23%，稳定率达27%，患者容易耐受[22],进一步的研究尚在进行之中。

    2.3 Bevacizumab(Avastin)
    Bevacizumab(Avastin)为新型的抗血管内皮生长因子受体的人源化单克隆抗体，目前正在进行治疗非小细胞肺癌、结直肠癌和乳腺癌的Ⅲ期临床试验研究，治疗其他实体瘤的Ⅱ期临床试验研究也在进行之中[23]。