揭示细胞调控 攻克肿瘤疯长

    瑞典卡罗林斯卡医学院诺贝尔奖基金会宣布将2001年诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家利兰·哈特韦尔和英国科学家蒂莫西·亨特及保罗·纳斯3人，以表彰他们在“细胞周期中的关键调控子”研究方面做出的卓越贡献。

    细胞增殖是一切有机体得以生长、繁衍的基本方式。一个成年人体约含有1014个细胞，这些细胞均起源于一个受精卵(图1)。受精卵经过不断的分裂、分化，最后形成完整个体。即使在成体中，仍有大量细胞不断进行着分裂，以补充那些衰老、死亡的细胞。 细胞的增殖分为3个过程，首先是细胞生长，达到一定的体积，这时其核内的染色体进行复制，然后染色体平均分配到两个子代细胞中去。这3个同过程的协调需通过对细胞周期进行精密调控来实现。

    细胞调控天衣无缝
    今年的诺贝尔生理学或医学奖得主们均在细胞周期调控方面做出过杰出贡献。他们分离鉴定出所有真核生物(包括酵母、植物、动物以及人类)细胞周期调控中的关键分子。正如在肿瘤细胞中常看到的那样，细胞周期的失控将导致染色体发生改变，因而这些基础研究成果有可能开辟肿瘤治疗的新途径。

    早在20亿年前，地球上就有了真核细胞，所谓“真核”，是指染色体位于核内，与细胞的其他组分离开。由这样的细胞组成的有机体即是真核生物。真核生物有些由单细胞组成，像酵母与阿米巴。另一些由多细胞组成，如动、植物等。人体内含有数以亿计的细胞，平均每克组织就约有10亿个细胞。每个细胞的细胞核中有23对染色体,包含了细胞的遗传物质(即生物学中常提到的DNA)。

    早在100多年前，人们就已经了解到细胞是通过分裂进行增殖的。然而，直到最近20年，随着分子生物学的兴起，科学家们才有可能对细胞周期调控的分子机制进行研究。

    细胞周期分为4个时相—G1期、S期、G2期、M期。细胞在细胞周期中依次经过上述4期，完成其增殖过程。细胞在不同的时相中完成不同的事件：在G1期中细胞不断生长变大。当细胞增大到一定的体积，就进入S期，DNA的合成、遗传物质的复制DNA复制)等主要事件在此期完成。在G2期，细胞要检查其DNA复制是否完成，为细胞分裂做好准备。在M期，染色体一分为二，细胞分裂成为两个子代细胞。经过一个细胞周期，两个子代细胞获得完全相同的染色体。分裂结束后，细胞退回到G1期，细胞周期完成。然而，G1期的细胞并不总是沿着细胞周期向前运转，在某些情况下，它可退出细胞周期，进入静息期——G0期。

    细胞周期的长短在不同的细胞中有所差异，一般来讲，在多数哺乳动物细胞中，细胞周期的时间为10～30个小时。

    对所有真核生物而言，细胞周期的不同时相高度精确地协调着。细胞必须递次地经过细胞周期的不同时相，在完成上一个时相内的事件后，才有可能进入下一个时相。这一过程中的任何缺陷将导致染色体发生变异，染色体或部分染色体可能丢失、重排或非平均地分配到子代细胞中，这种染色体变异常见于肿瘤细胞。

    今年的诺贝尔生理学或医学奖得主们在揭示细胞如何依次经过细胞周期不同时相的分子机制上做出了重大贡献。

    “发动机”与“变速器”
    利兰早在20世纪60年代末，就意识到可以用遗传学方法来研究细胞周期。他在实验中使用芽殖酵母，该酵母是进行细胞周期研究的良好模型。1970～1971年间，利兰设计了一系列的精巧实验，从中分离出一种酵母细胞突变株。该细胞株的细胞周期调控基因发生改变(生物学中将这种现象称为突变)。运用这种方法，他成功地鉴定出100多个与细胞周期调控有关的基因，这就是所谓的CDC基因(细胞分裂周期基因)。其中较为重要的是CDC28，它对细胞周期的第一步进行调控，因而又称为“start”。

    哈特韦尔研究了酵母细胞对放射性的敏感程度，并提出了“检测点”这一概念。所谓检测点，是指DNA一旦受到损伤，细胞周期就会暂时停滞下来，因此细胞在顺利进入下一个时相前，就可获得足够的时间来修补受到损伤的DNA。后来，哈特韦尔还将检测点的概念延伸到保证各时相间正确顺序的调控机制中。

    保罗·纳斯在细胞周期研究中使用的也是遗传学方法，与利兰不同的是，他在实验中采用裂殖酵母作为模型，该酵母早在10亿年前的进化过程中就与芽殖酵母彼此分开来。

    在20世纪70年代中期，保罗·纳斯在S.pombe酵母中发现了cdc2基因，该基因在细胞分裂调控中起着关键作用，它控制细胞从G2期进入M期。这之后保罗·纳斯又发现cdc2基因还有着与start基因相同的作用(start基因早些时候由哈特韦尔从芽殖酵母中鉴定出来)，即在细胞从G1期向S期的转换过程中起调控作用。

    1987年，保罗·纳斯从人体中分离得到与酵母cdc2同源的基因，后来命名为CDK1(周期素依赖性激酶1)，该基因的编码产物为周期素依赖性激酶蛋白家族中的一员。纳斯还发现CDK的激活依赖于可逆的磷酸化作用，即磷酸基因连在蛋白分子上或从蛋白分子上脱落下来。此后，他在人体中又发现了几十种不同的CDK分子。

    蒂莫西·亨特于20世纪80年代早期发现了第一个周期素分子。周期素是一种蛋白质分子，它们之所以被称为周期素，是因为这些蛋白质的水平在细胞周期中发生着周期性的变化。周期素与CDK分子结合，从而对CDK的活性进行调控，选择性地将磷酸基因连在某些蛋白质分子上。

    亨特采用海胆作为实验模型，他在实验中发现细胞周期中有种蛋白质分子周期性地生成，然后降解，从而导致了周期素的发现。蛋白质分子周期性降解是细胞周期调控的一个通用机制。后来亨特在其他物种中也发现了周期素，这表明周期素在进化中是不大会改变的，科学家们将这种性质称为“保守的”。目前在人体中已发现了10种不同的周期素。

    在细胞周期的整个过程中，CDK分子的含量相对稳定，但由于周期素的调控作用，其活性有所变化。CDK与周期素分子一起驱动着细胞从一个时相进入下一个时相。CDK分子好似一个“发动机”，周期素则似“变速器”，周期素决定着CDK分子是以空载模式运转，还是驱动细胞沿着细胞周期向前运转。

    癌症防治受益最多
    多数生物医学的研究领域将会从这些基础性研究成果中受益。它将有助于理解肿瘤细胞中染色体的不稳定性，即染色体或部分染色体是如何进行重排、丢失或不平等地分配到子代细胞中去的。染色体的这种变化很可能是由细胞周期调控过程中的缺陷引起的，已有研究结果表明，CDK分子和周期素的基因功能上相当于癌基因(可引起肿瘤的基因)。而且，在细胞周期调控中，CDK分子和周期素也可与肿瘤抑制基因(与癌基因相反，它们可以抑制细胞过度增值，阻止肿瘤形成，故称肿瘤抑制基因)的产物(如p53和RB)协同作用。

    细胞周期研究领域中的这些成果无疑将运用到肿瘤诊断中去，在乳腺癌、脑瘤等人类肿瘤中有时会发现CDK分子和周期素的水平上升。从长远来看，这也将为肿瘤治疗开辟新途径，因为人们可以针对细胞周期调控子设计出控制细胞生长、分裂的药物来阻止癌细胞的增殖。目前运用CDK分子抑制剂进行肿瘤治疗的临床试验正在进行中。