晚期胃癌治疗：紫杉醇类药物应用新发现

    胃癌是最常见癌症之一，也是最常引起癌症相关死亡的原因之一。尽管在诊断和治疗方面均取得了一些进步，但胃癌（特别是晚期胃癌）的预后仍然很差。不能手术或有转移的胃癌，给予化疗联合最佳支持治疗与单纯最佳支持治疗相比，在生存时间和生存质量方面均有益处。紫杉醇类药物，是临床应用后证实的最有潜力的细胞毒药物之一，在单用或联合治疗晚期胃癌的早期临床试验中亦显示出较好的疗效。近来，一项比较多西紫杉醇＋顺铂（DDP）＋5氟尿嘧啶(5-FU)与顺铂＋5氟尿嘧啶两种方案治疗晚期胃癌的Ⅲ期临床试验中期结果显示：含多西紫杉醇方案在有效率、中位疾病进展时间（TTP）及延长生存期方面均优于不含多西紫杉醇方案，且有统计学意义。 

    化疗在晚期胃癌中的作用 
    4个比较化疗加最佳支持治疗与单用最佳支持治疗的临床研究结果显示，化疗组病人获得了更长的生存期。 化疗组中位生存期接近7.5～12月，单用最佳支持治疗的病人中位生存期仅3～5月；其中有3个研究报告显示，中位生存期有显著改善；有两个报告总结了患者的生活质量，结果发现化疗组患者的生活质量亦较最佳支持治疗组有明显改善。 
    
    许多年来，以5-FU和DDP为主的化疗方案被认为是基础方案。常用方案包括：ECF方案（EADM+DDP+5-FU）；5天的5-FU静脉滴注加DDP，q4W等。虽然胃癌是化疗相对敏感肿瘤，有效率（RR）约30%～40%，但化疗由于完全缓解率低、缓解时间短、生存期短且化疗毒性大，因而对于进展期胃癌来说作用仍然有限。 
    许多新药，如紫杉醇类、拓扑异构酶1抑制剂伊立替康以及第三代铂类衍生物草酸铂的出现，为进展期胃癌的治疗提供了更有效且更安全的方案。一些含这些新药的联合方案的Ⅱ期临床试验已经发现，有效率（RR）可提高到65%。其他一些新药，如口服的氟嘧啶S-1、卡培他滨因疗效好，有可能代替静脉应用的5-FU。目前一些研究正致力于生物靶向治疗，如EGFR抑制剂单独或联合化疗应用于晚期胃癌治疗。 

    紫杉醇类药物在晚期胃癌中的应用 
    紫杉醇类药物虽然在药理学特征和作用机制方面有许多相似之处，如均为微管稳定剂及细胞周期抑制剂，但又各有不同。临床前研究表明，多西紫杉醇与紫杉醇相比，对微管的亲和力更强、血浆半衰期更长及细胞内滞留时间更长。在耐药性方面，紫杉醇类药物亦各不相同。尽管存在不同，多西紫杉醇和紫杉醇在治疗晚期胃癌中均显示良好的活性。两种药物在一线、二线治疗晚期胃癌中均有接近15%～24%的有效率。早期Ⅱ期临床试验显示：紫杉醇类药物在晚期胃癌治疗中疗效确切，与其他药物无交叉耐药也没有毒性相加或重叠。于是，许多研究者就更想将其与现用的以氟嘧啶、顺铂为主的方案联合应用于晚期胃癌的治疗。 

    紫杉醇为主方案的Ⅱ期临床试验研究 
    紫杉醇与DDP在体外与胃癌细胞株作用时具有给药方案依存性的协作增效作用。这种协同增效作用使得人们想到了紫杉醇与铂类联合方案用于实体瘤包括胃癌的治疗。许多紫杉醇为主联合方案治疗晚期胃癌的Ⅱ期临床试验结果已经证实紫杉醇的活性，紫杉醇联合顺铂或紫杉醇联合5-FU的方案有效率达到22%～65%，且中位生存期接近10个月(6～14月)。虽然因方案及人种差别导致了有效率不同，但这些研究均显示了良好的耐受性。紫杉醇最常见的毒性作用是骨髓抑制，其他毒性作用包括有脱发、肌痛、黏膜炎及神经毒性。 

    基于多西紫杉醇单药用于晚期胃癌治疗亦显示良好的活性，出现了许多以多西紫杉醇为主方案治疗晚期胃癌的研究。瑞士临床癌症研究协作组和欧洲米兰癌症研究协作组报告了多西紫杉醇联合DDP治疗48例晚期胃癌的Ⅱ期临床试验结果，其方案采用多西紫杉醇85 mg/m2 +DDP75 mg/m2，q3W，最多用药8个周期。结果显示，有效率为56%，2个病人得到完全缓解（CR），TTP为6.6月，中位生存期（OS）为9月。 近期另外几篇多西紫杉醇联合DDP治疗晚期胃癌的Ⅱ期临床试验研究报告结果与欧洲研究结果一样令人鼓舞，如Kettner等和Ridwelski 等研究结果显示，近期有效率为40%左右，中位生存期为10.4个月。 

    也有很多关于多西紫杉醇联合5-FU方案的临床研究。在一个Ⅱ期临床试验中，局部晚期或转移的胃癌接受多西紫杉醇(75 mg/m2 or 100 mg/m2) 联合5-FU (1 800 mg/m2) 24小时CIV加LV，d1，8，15，q4W，结果显示，近期有效率为28%，中位生存期为7.7个月，与其他联合方案的Ⅱ期临床试验结果相似。在另一个Ⅱ期临床试验中，85个复发或转移胃癌的初治病人随机分成多西紫杉醇联合5-FU或多西紫杉醇联合依立替康组治疗，中位随访14个月，两种方案均显示出较好的疗效 (RR分别为37.5% 和 33.3%)，差异无统计学意义。这些研究发现很重要，它提示不含DDP方案也是晚期胃癌治疗的另一佳选。 

    含多西紫杉醇的两药联合方案疗效及耐受性均佳，为三药或三药以上联合方案的设计提供了理论基础。一个多中心随机临床研究(TAX325)，比较了两药联合方案（多西紫杉醇+ DDP，TC）与三药联合方案(多西紫杉醇+ DDP+ 5-FU，TCF)的优略。这项研究的目的是选出含多西紫杉醇的最佳方案（由独立数据评估委员会IDMC评估），选出的最佳方案将进入下一步与常规DDP联合5-FU方案作比较的Ⅲ期临床试验。这项研究共有158个患者入组（除2％病人外，均为转移性胃癌），患者被随机分入多西紫杉醇（85 mg/m2）联合DDP (75 mg/m2）组（两药TC组）或多西紫杉醇（75 mg/m2）联合顺铂（75 mg/m2）加5-FU (750 mg/m2）CIV，d1～5组（三药TCF组）。结果是三药组在RR（43%比28%）、TTP（5.9月比5.0月）均优于两药组。TCF组患者胃肠道反应更重，但两组血液学毒性相似。基于上述有效性和安全性的数据，IDMC决定将TCF方案作为下一步Ⅲ期临床试验的试验组。 

    多西紫杉醇联合DDP和5-Fu治疗晚期胃癌Ⅲ期随机临床试验(V325试验)中期结果 
    这项大型国际协作Ⅲ期临床试验近期已经发表中期报告，局部晚期无法切除或转移的初治的晚期胃癌患者被随机分入研究组（多西紫杉醇联合DDP及5-FU治疗，TCF组）或参考标准治疗组（接受DDP+5-FU治疗，CF组）。DDP和5-FU的治疗剂量在两治疗组是一致的，这样多西紫杉醇加入的益处就能较真实地评估。 

    研究主要目的是比较TTP、OS，次要目的是RR、有效期、安全性及生活质量。试验预期是试验组与对照组比较TTP从4个月提高到6个月，总生存期（OS）从8个月提高到12个月（准确性95%）。本试验有460例患者入组，分入每组各230例，两组患者一般资料及肿瘤特征是平衡的。患者平均年龄是54岁，68％原发肿瘤位于胃体，98％患者已经发生转移。结果如我们预期：DCF组和CF组的RR分别为38.7％和23.3％（其中CR均为2.7％），TTP分别为5.2月和3.7月（P =0.0008）， OS分别为10.2月和8.5月（P = 0.0064）。DCF组的TTP和RR均优于CF组。 

    DCF组患者和预期一样有较高的血液学毒性，特别是中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少及发热性感染较高，发生率分别为84%、16%和 12%, 而CF组则分别为60%、7%和6%。虽然我们已经预期DCF组将发生更明显的骨髓抑制，但在研究设计中，还是不允许使用造血细胞生长因子。两组非血液学毒性相似，最显著的差异是腹泻的发生率，DCF组为20%，而CF组为 8%。 

    结论 
    这项Ⅲ期研究结果显示在晚期胃癌治疗方案中加入多西紫杉醇是明显有益的，由此也提示，在治疗挑战性疾病——胃癌中，研究新药、新方案是非常重要的，这项研究和其他几项研究一样具有里程碑式的意义。 

    紫杉醇前体药物XYOTAX用于肺癌的Ⅲ期临床研究没有达到研究终点   
    Cell Therapeutics公司（CTI）3月7日宣布关于聚谷氨酸紫杉醇（paclitaxel poliglumex，XYOTAX）+卡铂疗法用于肺癌的Ⅲ期临床研究（STELLAR 3）没有达到主要研究终点，但是研究结果也显示该疗法的患者存活率并不逊于紫杉醇+卡铂的联用方案。和标准治疗方案（紫杉醇+卡铂）相比，接受含本品方案的患者脱发和其它不良反应的发生率显著降低，这些不良反应包括肌肉和关节痛、心脏和神经损害等。含本品方案通过约10分钟的输注给药，而不需类固醇药物或其它预防性用药。尽管没有进行预防性用药，治疗组过敏反应也极少发生。完整的研究结果将在五月中旬举行的美国临床肿瘤学年会上宣读。 

    “如果将一些确定的危险因素考虑在内，如体重减轻、LDH水平（一种肿瘤发展的标志物）和钙水平等，那么在STELLAR 3研究中影响存活率的唯一最重要的和统计学显著性最高决定性因素应是患者是否接受XYOTAX而非紫杉醇，”CTI首席医学官Jack W. Singer博士强调。“使用多元Cox模型进行意向治疗分析是在临床研究计划的统计学分析计划中预先确定了的。它将对初步分析中得出的关于XYOTAX相对于紫杉醇存活率受益不显著的结果提出严重挑战。” 

    该项多中心随机对照临床Ⅲ期研究纳入了400例临床表现差 (PS2)的非小细胞肺癌NSCLC患者。给药方案为本品 (210mg/m2)联合卡铂(AUC 6)方案或紫杉醇(225mg/m2)联合卡铂(AUC 6)每三周一次，一共6个疗程。 

    “我们对STELLAR 3临床研究的结果感到失望，同时对XYOTAX在临床研究中显示出的显著疗效、不良反应降低和患者顺应性提高的特性感到鼓舞，”CTI总裁兼CEO James A. Bianco博士说，“我们期待即将举行的与FDA关于STELLAR 2研究方案修正和STELLAR 3研究初步结果的讨论，以及即将在4月份出来的STELLAR 2研究结果和之后马上也要出来STELLAR 4研究结果。” 

    STELLAR系列临床研究是到目前为止规模最大的关于非小细胞肺癌二线疗法或临床表现差（PS2）NSCLC患者的一线疗法的随机性临床研究。 

    本品是紫杉醇(paclitaxel)与一种生物可降解聚谷氨酸聚合物的结合体。这种聚合物技术创造出一种新化学实体，能将更多更有效的活性化疗药选择性地输送到肿瘤部位。与正常组织的血管不同，肿瘤组织血管对如聚谷氨酸这样的分子是多孔性的。临床前研究表明，Xyotax能被肿瘤血管优先捕获，使更多剂量的化疗药进入肿瘤，相对少地进入正常组织。所以它可能比现有化疗药更有效并且严重毒副作用更少。  

    研究发现抑制癌症对治疗产生抗性的新途径   
    Alberta大学和Samuel Lunenfeld研究所共同组建的一个研究组最近发现了一种与DNA修复有关的关键酶的装配机制以及工作机制。这项研究为找到促使癌细胞对攻击更加敏感的新疗法开辟了道路。 

    研究组结晶了多聚核苷酸激酶（PNK），它是一种与细胞修复单链和双链DNA能力有关的关键酶。这种蛋白的三维结构特征的确定为研究人员提供了这种酶工作的清晰画面，并且可能有助于研制出抑制癌症自我修复和抵抗治疗能力的药物。 

    通常，当单链或双链DNA发生断裂时，受损的末端需要在重新连接时清洁。PNK则是刨光链断裂末端所必须的一种酶。没有这种酶，细胞对电离辐射或一些能通过破坏DNA来杀死细胞的药物变得更加敏感。 

    DNA受损时，细胞会发生修复这种损伤的生化反应。而当无法修复时，细胞会死亡；如果损伤不是致死性的，就可能导致引发癌症的突变。这项研究是建立在对DNA损伤的了解之上，并且又加深了对这个过程的了解。