一种抗癌新策略---肿瘤的基因病毒治

    恶性肿瘤为威胁人类最严重的疾病之一，为了攻克肿瘤顽疾，无数科学家和医生奋斗了几个世纪，但至今仍然有点谈癌色变。治疗肿瘤的方法主要有外科手术切除、化疗、放疗，后来又出现生物治疗法，基因治疗和病毒治疗也属于生物治疗方案。基因治疗经历高潮、低潮，在2000年取得重大突破，用逆转录病毒携带质粒，表达白细胞介素-2受体γ-亚基因的基因，用以治疗SCID（严重综合免疫缺乏症），取得非常好的效果，但用基因治疗处理癌症，至今仍无重大突破，这方面过去报道很多，不赘述。

    用病毒治疗肿瘤，可以追溯到数十年甚至百年以前，但最近发展迅速。病毒已成为抗癌的制剂之一，其中研究最多、进展最好的应为ONXY-015，它是一种修饰过的腺病毒(Adv) ，具特意性的在P53缺损的肿瘤细胞中大量复制增殖，而在正常细胞中则否，利用这种差异来治疗癌症，凡具有这种性质的病毒，我们称之为肿瘤特异性增殖病毒，简称肿瘤增殖病毒，ONXY-015则叫肿瘤增殖腺病毒。ONXY-015为什麽具有上述这种性质呢？因为抑癌基因p53产物是一种抗腺病毒蛋白，对机体具有保护作用，Adv感染宿主后，立即激活p53蛋白质，然后导致细胞凋亡，宿主细胞死亡了，Adv就停止进一步复制。在突变p53的肿瘤细胞中，因物p53的保护作用，故它被Adv（包括ONXY-015）可在其中大量复制增殖。在正常细胞中，对正常Adv的感染，因它的E1b区含一个p55基因，后者可使正常p53失活，（既抑制p53的活化），故细胞不会立即凋亡。Adv（包括ONXY-015）仍可在其中复制增殖，如果将Adv中p55基因突变（此既ONXY-015），则它在感染正常宿主细胞后，细胞会凋亡。ONXY-015就不能在其中复制增殖了，所以它是肿瘤增殖腺病毒。类似ONXY-015者，还有针对Rb缺失的肿瘤增殖病毒等。这方面的研究现在已开始逐渐被人们所重视，我国在这方面的研究开拓者为钱其军博士（现在吴孟超院长研究所领导的一个研究组），他在几年以前就认识到这一方向的重要性，并开展了研究，已取得初步成果，申请了数项专利。钱博士也曾是我的博士后，最近我们向吴教授与钱博士学习，也开展了这方面的研究。我们还在共同申请一项基金。

    病毒抗癌研究方面，在ONXY-015与化疗相结合治疗癌症取得重大成果后，国外掀起了病毒癌研究的热潮。Khuri等用ONXY-015直接注射到头颈癌组织中，并与化疗相结合，治疗30例化疗复发的头颈癌患者，其中8例肿瘤全部消退，有1例肿瘤直径达10cm大的肿瘤也全部消退了，肿瘤块消退50%以上者还有11例故总疗效达63%（19/30）（Khuri 等 Nature Medicine,2000,6:879-885），此文曾引起轰动，国际权威Anderson也给予了很高的评价，这是当今国际上生物治疗的最好效果之一。但ONXY-015有两个很大的缺点，一是它本身不能携带外源抗癌基因（因没有可插入外源基因的克隆位点）；二是它本身的杀癌作用很小，如单用ONXY-015而不与化疗结合，疗效只有15%-21%。目前国际上已有人对ONXY-015进行改进，装上多克隆位点然后插入抗癌基因，并观察到其抗癌效果，比ONXY-015有所增加。

    但我个人则明确提出一个新概念、新策略，既肿瘤的基因病毒治疗新策略，这个策略包括两方面的内容：①构建p55基因缺损的Adv，并带有多克隆位点，然后插入各式各样的抗癌基因，成为具有很强杀伤作用的肿瘤增殖病毒，我们将带有抗癌基因并特异性的杀伤作用以代替化疗的杀伤作用，因为化疗杀伤没有特异性，故常有很大的副反应。当然在必要时，基因病毒也可与少量化疗合用，总之其效果肯定会比上述Khuri等人报道的好。②目前已明确病毒也是一种抗癌剂。Reovirus,VSV就有非常好的抗癌效果，但无人将病毒治疗与基因治疗结合起来使用。两种研究过去为分道扬镳，各行其是，我们希望将二者结合起来，以期取得更好的疗效。由此可见，我们"提出的肿瘤的基因治疗"新策略，包含着广泛含义和可深入研究的内容，一定会有很强的抗癌效果。我个人认为我们提出"肿瘤的基因病毒治疗"策略，也可能是当今癌症中最有希望的癌症治疗新策略之一，为此，我们将过去已有较好成果的项目砍掉，集中精力进行肿瘤的基因病毒治疗研究。我们目前已构建了一些国际上不曾有过的基因病毒，接着将开展大量的细胞和动物实验，估计这个项目很快就会有很好的初步结果。