细胞凋亡调节的分子机制与抗癌先导物的筛选

    由动物所陈佺研究员主持的“细胞凋亡调节的分子机制与抗癌先导物的筛选”中科院创新方向性项目的研究目标包括：深入研究细胞凋亡与能量代谢的网络调节机理，阐明线粒体解偶联蛋白UCP2在调控细胞凋亡和能量代谢中的关键作用；研究Bcl-2家族蛋白成员的相互作用，以及其与线粒体大分子离子通道的重要成员VDAC的相互作用，以期进一步揭示细胞凋亡的调控模式；分析筛选出的天然小分子化合物诱导细胞凋亡的作用机制和分子靶点，为创新药物的研发提供源头创新性研究；分析线粒体DNA突变与癌症发生的相关性。

    到目前为至，该项目发表论文12篇，其中影响因子大于5的3篇，另有5～6篇论文正在整理中，拟投寄高影响因子杂志。已申请的专利三项。项目已取得的主要进展包括：深入分析砷酸盐诱导细胞凋亡的分子机制，发现线粒体膜蛋白VDAC可能是砷酸盐诱导细胞凋亡的重要靶点之一；发现砷酸盐通过影响Bax构象变化来激活细胞凋亡，文章发表在癌症领域重要杂志Oncogene上；利用Bid BH3短肽与Bcl2相互作用的原理，进行药物的高通量筛选，获得天然小分子的Bcl2抑制剂，发现该化合物诱导不依赖Bax/Bak凋亡新途径；建立了UCP-2 高表达细胞株，并有RNAi抑制UCP2基因表达，发现UCP2能诱导肝癌细胞衰老；首次在分子水平上揭示了Bcl-2家族蛋白的平衡决定细胞凋亡的作用靶点为VDAC，文章得到国际同行的普遍关注，很多国外实验室纷纷索要实验材料；首次确定了VDAC与Bcl-2家族蛋白作用的保守位点，确定了膜蛋白VDAC的水溶性重组蛋白的纯化方法，为进一步的三维结构的解析奠定了坚实基础；首次确定了Mcl-1在TRAIL诱导的细胞凋亡中的功能，阐明了caspase-3切割Mcl-1的位点，以及产生的Mcl-1-C具有促进细胞凋亡功能的具体机制，从而在分子水平上首次发现了抑制细胞凋亡的Bcl-2家族蛋白介导死亡受体和线粒体凋亡信号转导的crosstalk机制。

    据悉，该项目在中期评估验收中，获得专家的一致好评，建议进一步深入研究，并给予研究组增加经费11万元的奖励。