战胜自我的新药--Dendreon公司研发治癌药的实践

    在希腊语中“dendritic”的意思是“像树枝一样”，也正是由此得来了枝状细胞这个概念。枝状细胞在人体中的功能就相当于一个预警器，作为人体免疫细胞系统中的中坚分子它们从病毒、细菌或是其他器官中发现外来的入侵者(抗原)，然后发出警告信息。它们摇动抗原作为一种信号，使T细胞可以及时的进入并驱散入侵者。

    原则上讲，枝状细胞的运动向我们揭示了一种全新的治疗癌症的方法。但是存在一个问题，就是在免疫学家的术语中，癌症细胞是“自我的”——不会侵犯外来者。在最近的一项癌症疫苗临床试验中科学家使用了枝状细胞。这一试验将于明年完成，它将证明这类药物是否能够战胜自我。

    Dendreon公司拥有原Bristol-Myers公司在西海岸的研究中心，那是一个离西雅图海滨几个街区的玻璃钢铁建筑。美国食品与药物管理局已经授权Dendreon公司进行一种前列腺癌症疫苗的第三阶段研究测试(大规模人体试验)。和麻疹、腮腺炎、风疹的疫苗不同，枝状细胞癌症疫苗并不是一种预防性的疫苗，而是对那些已经患癌症的患者的一种起治疗性作用的疫苗。枝状细胞是唯一能够引发原T细胞免疫响应的细胞。因而应用在临床治疗中，枝状细胞将比直接注射抗原癌症疫苗具有更大的潜在效力。

    癌症疫苗学家希望，在经历了早期一系列的挫折后，他们原初的方法能够沿着单克隆抗体的轨迹能够最终取得成功。

    Dendreon公司的实践表明了这类复杂的应对病毒的免疫学方法所经历的成功与失败。具体的研究是从查明一种枝状细胞所能够显明的抗原开始的。研究表明，前列腺磷酸酶(PAP)几乎只发现于出现早期疾病特征的男性前列腺癌症细胞中。癌症细胞天生就有躲避免疫系统的能力，这意味着单个的抗原是不能够招来群体的。PAP需要一个“帮手”。一种叫做cytokine的分子——在此处就是GMCSF——给PAP帮上了大忙。GMCSF确保枝状细胞吸收溶解蛋白质(由PAP和GMCSF构成)，并且向新T细胞发出危险信号，从而形成对病人癌症细胞的自动免疫响应。

    带有枝状细胞的癌症疫苗接种并不是一件简单的工作。在准备工作中，要求先隔离病人的白血球细胞，然后分离出枝状细胞和仍在成长的母体细胞混合体(这两类细胞都会产生免疫反映)。将这种混合体和溶解蛋白质放在一起培养40小时，之后再将它注回病人体内。“一些人看了之后说他们再也想不到比这更复杂的事了。”Dendreon的首席科学家David Urdal 说。但是，通过直接注射，将抗原注入在体内广泛分布的枝状细胞已经被证明是一种低效的治疗方法。

    一种名叫Provenge的药品的临床试验并没有按最初的计划来执行。2002年早期，一位统计学家在分析后作出估计，对于那些荷尔蒙疗法和其他疗法已经失败的患者来说，这种药品可能不会达到延迟疾病发展的临床试验目标。在这之后，Dendreon公司的股票大跌。在完成了127名病人的临床试验后，研究者通过对研究数据进行进一步的分析，得出结论，枝状细胞癌症疫苗的第三阶段试验没有实现统计学上的意义。

    那些病情不太严重的一小部分病人(Gleason等级7或7以下)，在治疗之后病情明显好转，并且只产生相对较小的副作用。这类病人占75，000名晚期前列腺癌症(荷尔蒙疗法已经失败)的75%，附加的分析证明了他们能够从该种疗法中获益。但是，美国食品及药物管理局(FDA)不愿以事后分析作为批准一种药品的依据。研究人员可以对数据进行分析和再分析直到他们发现一个患者群体的病情已经好转。为了获得一定的价值，一个可靠的临床试验必须达到它在最初所设立的目标或最终结果。所以，Dendreon公司又向FDA申请，希望批准加入另外的275名Gleason等级为7或7以下的患者进行第二轮Provenge临床试验。目前试验已在进行当中。

    Dendreon公司继续跟踪调查第一轮临床试验的患者。在今年一月份的一次行业会议上，Dendreon公司报道说Gleason等级低的患者会有更长的生命期——比用安慰剂的病人长8.4个月。此外，和14%的服用安慰剂的病人相比，有53%的服用Provenge的病人在30个月内仍然存活。该报道促成了Dendreon公司股票的飙升，一月份公司在市场上融资1.5亿美元。

    癌症疫苗学家常常将他们的研究领域和十多年前的单克隆抗体研究相比较。近些年来，一些单克隆体，例如Rituxan(治疗淋巴瘤)和Herceptin(治疗乳房癌)，又重新在医学界活跃起来，并且现在已处在癌症治疗的最前沿。

    但并不是每个人都进行这样的比较。一些人常常将单克隆体描绘成攻击特定目标的一种武器。“利用单克隆体，将拥有一颗对付癌症细胞的‘聪明的子弹’，”CIBC世界市场的高级生物技术分析家Matthew Geller说。“而使用疫苗，你是在试着教会免疫系统去追逐癌症细胞，而这正是免疫系统在数百万年的进化中所未能解决的问题。”

    其他的癌症疫苗研究者也有疑虑。Pramon K. Srivastava是康涅狄格大学医学院的教授，同时也是一家名叫Antigenics的癌症疫苗公司的创始人，他就质疑是否能在科技文献中找到证据说明抗原PAP引发了保护性免疫响应，尽管Dendreon公司强调抗原必须和cytokine GMCSF一同注入枝状细胞以产生自身免疫性。Srivastava教授主张cytokine或枝状细胞自身也许能产生一些免疫响应，而不是PAP。“抗原也许仅仅起到载体的功能，”他说。

    按计划明年出来的Dendreon公司新的试验结果将证实这种怀疑是真是假。到目前为止的研究结果还是很成功的，Dendreon公司正在与制药和生物技术公司讨论Provenge的市场合作问题。癌症疫苗研究者有时很慎重使用“C”这个字母。医疗效果的可能性源自这样一个概念：不同于短期的化学疗法，疫苗能够通过免疫系统产生对癌症细胞的长期响应。

    Dendreon公司的Urdal对未来癌症疫苗有着略微不同的看法。他推测，持久的免疫性能将癌症从一种绝症变为一种慢性的疾病，即使还会存在恶性疾病的踪迹，但能够稳定病情延长病人的生命。癌症疫苗将会迈入疫苗疗法的最前沿，通过身体自身的抵御能力而不是重复使用有毒的化学物质来治疗疾病。