详细了解抗癌新药IRESSA

    細胞表面有很多接受器（receptors），這些接受器接受外來刺激後，會往細胞內傳遞生長與分裂的訊息。EGFR（Epidermal Growth Factor Receptor）就是其中的一種接受器。實驗已經證實，腫瘤細胞表面的EGFR表現得越多，則病人的預後越差。ZD1839（Iressa）即是經由抑制EGFR上的tyrosine kinase 之活性，進而達到抑制腫瘤的生長與分裂。因此要了解ZD1839，首先就要了解EGFR和其在生理上的意義。

    EGFR

    細胞外有許多的因子會刺激細胞表面的接受器，這些因子包括growth factor、neurotrophin、cytokine和hematopoietin等等。接受器被活化之後，會往細胞內傳遞各種訊息，經由這些signal pathways會影響細胞的分裂及生長。細胞表面的接受器有非常多種，其中一類是erbB family，EGFR就是erbB family的一員。這個family包括erbB-1/HER1/EGFR（通常稱作EGFR）、erbB-2/HER2/neu（通常稱作HER2）、erbB-3/HER3、和erbB-4/HER4四個成員。 不管是正常細胞或癌細胞表面都有erbB的表現，祇是在不同的組織有不同的程度而已，如表一。當細胞外的因子與EGFR結合之後，會引起接受器的dimerization，包括homodimerization（同一種類接受器）及heterodimerization（不同種類接受器）。

    接受器dimerization之後，細胞內的protein kinase domain就會被活化，接著ATP 會結合上這個domain的lysine 721位置 ，然後phosphate被用來參與tyrosine phosphorylation的反應。磷酸化作用的位置是在 C-terminal的地方（例如：tyrosine 1068、1086、1148及1179等位置），這些位置會和許多的signal transducers結合，包括PLCγ, phosphatidylinositol-3'-kinase (PI3K), small G-proteins, p21 Ras, Ras GTPase activating protein (GAP), growth factor receptor-binding protein 2 (Grb 2)和Src family kinases等。這些signal transducers都是含有src homology 2 的transducers，負責傳遞細胞生長與分裂所需的訊息。腫瘤的EGFR表現如果愈高，則預後也愈差。因此有許多抗癌藥物就被設計來阻斷EGFR訊息傳遞的過程。這些阻斷方式（見圖一）包括(1)Anti-receptor的單株抗體 (2)Anti-ligand的單株抗體 (3)ligand 與toxin的結合物 (4)含有抗體的single chain variable region與toxin的結合物 (5)ligand和genistein的結合物 (6)Tyrosine kinase的抑制物：作用位置在 tyrosine kinase 的ATP結合處 (7) antisense。

    ZD1839就是一種ATP的競爭物（competitor），不管在動物實驗或臨床試驗均已被證實是一種好的抗癌藥物（其結構式如圖二）。

基礎研究

    一、活體外研究 (in vitro study)

    單獨使用ZD1839可以抑制EGF對KB口腔癌細胞的刺激生長作用，而且實驗已證實會對人類的卵巢癌、乳癌、大腸癌細胞株有抑制生長的功能（IC50 0.2 - 0.4 μmol/L）。合併使用ZD1839和化學藥物（包括cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, paclitaxel, docetaxel, doxorubicin, etoposide, topotecan和raltitrexed），可以抑制人類卵巢癌、乳癌、大腸癌細胞株的生長，而且ZD1839可以增強這些化學藥物抑制癌細胞生長的效果。ZD1839和放射治療合併使用也可抑制癌細胞株的生長。近來的研究顯示，ZD1839若在化療前或中、以及放療前搭配使用效果最好。

    二、活體實驗 (in vivo study)

    ZD1839可以抑制athymic mice身上小細胞肺癌、攝護腺癌和外陰癌xenograft的生長。腫瘤的EGFR表現的愈高，則受到抑制的程度也愈大。把人類的GEO 大腸癌xenograft種在nude mice上，再給mice吃ZD1839(1.25 ~5 mg/day)四個星期，可以發現對腫瘤的生長有抑制作用，且抑制效果與劑量呈正相關。另一方面，除了對侵襲性的癌細胞有抑制作用外，最近發現ZD1839對癌症的預防也有潛在的效果。例如：ZD1839可以抑制nude mice身上種的ductal carcinoma in situ (DCIS)。合併使用ZD1839及細胞毒性藥物也被證實對攝護腺癌、小細胞肺癌、及非小細胞肺癌的xenograft等有抑制腫瘤生長的功效。同樣地ZD1839能加強paclitaxel, topotecan 和raltitrexed的抗癌活性（見圖三）。圖中顯示：ZD1839和paclitaxel可以延後GEO xenograft的生長。這個存活率的延長，比起對照組或者只使用ZD1839，或僅使用cytotoxic agent都有統計學上的意義。

    臨床試驗

    一、藥物動力學試驗

    ZD1839的生物可利用率約為50%，且口服後，可以廣泛分布於體內組織。最高的血漿濃度(Cmax)在單次口服後約3-7小時之後可以達到。然後濃度以兩向性（biphase）來減少。終半衰期（terminal half life）約為27-41小時。 Cmax和AUC24h與劑量呈正比。而且ZD1839口服少有副作用。重複使用時，大約在第七天可達到穩定的血清濃度。

    二、Phase I Study

    有4個Phase I的研究來比較間歇性給藥(14天給藥，14天休息)與連續性給藥（50 - 1000 mg/day）的差異。發現不論哪一種給藥方式，病人都能適應。最大的副作用是Grade 1/2的皮膚疹、腹瀉、噁心、嘔吐。Grade 3/4的副作用非常少見，在連續給藥的127個病人中只有1人（400 mg）因Grade 3 的皮膚疹和3 個人（300 - 600 mg）因Grade 3的腹瀉而停藥。

    三、Phase II 和 III Study

    （一）有兩個Phase II Studies 探討ZD1839對治療非小細胞肺癌的效果：　第一個是IDEAL 1 (Iressa Dose Evaluation in Advanced Lung Cancer) 在歐洲及日本進行。有210個肺癌病患在接受Carboplatin或cisplatin治療後病況仍然變差的病人，接受250 mg/天 或500 mg/天的ZD1839。兩組的反應率各為18%和19%，但500 mg/day這一組有較高的副作用，而且ZD1839作為第二線或第三線使用的反應率一樣﹙17.9% 和19.8%﹚。

    第二個是IDEAL 2 ，在美國進行。以之前接受過docetaxel 加上carboplatin 或cisplatin的非小細胞肺癌患者為對象，病人接受250 mg/天 或500 mg/天的ZD1839。250 mg/天這一組的反應率11.8%，疾病穩定為31%， 而500 mg/天這一組的反應率為8.8%，疾病穩定為27%，兩組腫瘤控制的時間都在3-7個月之間。

    （二）因為之前發現合併使用ZD1839和化學藥物可以對腫瘤xenograft 達到抑制生長的效果，因此ZD1839已被拿來進行phase III 的研究。有兩個大型的研究，以 randomized, parallel double blind, placebo-controlled的方式來進行。研究對象是未曾接受過化學治療的進行性非小細胞肺癌（advanced NSCLC）。第一個是比較Carboplatin加paclitaxel，再加上或不加ZD1839（250 or 500 mg/day）的效果。第二個是比較Gemcitabine 加cisplatin，再加上或不加ZD1839的效果。請見圖四。到目前為止，這兩個研究的結論尚未出來。

    結論

    ZD1839代表癌症治療的另一新貌，它和STI-571等藥物都是以對抗細胞內特定分子來達到其作用。目前關於ZD1839仍有很多研究在進行中，相信不久的將來應該可以對ZD1839的抗癌角色有更明確的了解。

    參考資料

    1、 Ciardiello F. Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors as anticancer agents. Drugs 2000; 60 suppl 1: 25-32.

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    3、Raymond E, Faivre S, Armand JP. Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase as a target for anticancer therapy. Drugs 2000; 60 suppl 1: 15-23.

    4、Slichenmyer WJ, Fry DW. Anticancer therapy targeting the ErbB family of receptor tyrosine kinases. Seminars in Oncology 2001; 5 suppl 16: 67-79.

    5、Ciardiello F, Tortora G. A novel approach in the treatment of cancer: targeting the epidermal growth factor receptor. Clin Cancer Res 2001; 7: 2958-2970.

    6、Huang SM, Li J, Armstrong EA, Harari PM. Modulation of radiation response and tumor-induced angiogenesis after epidermal growth factor receptor inhibition by ZD1839 (Iressa). Cancer Res 2002; 62: 4300-4306.

    7、Magne N, Fischel JL, Dubreuil A, Formento P, Marcie S, Lagrange J-L, Milano G. Sequence-dependent effects of ZD1839 (Iressa) in combination with cytotoxic treatment in human head and neck cancer. Br J Cancer 2002; 86: 819-827.

    8、Sewell JM, Macleod KG, Ritchie A, Smyth JF, Langdon SP. Targeting the EGF receptor in ovarian cancer with the tyrosine kinase inhibitor ZD 1839 (Iressa). Br J Cancer 2002; 86: 456-462.

    9、American society of clinical oncology, 38 annual meeting. May 18-21, 2002.

    表一、ErbB 接受器在人類腫瘤的表現程度。

    圖一、阻斷EGFR訊息傳遞的可能位置。

    圖二、ZD1839 的結構式。

    圖三、ZD1839合併使用 paclitaxel 可以延緩nude mice身上 GEO xanografts 的生長速度。

    圖四、ZD1839在非小細胞肺癌的phase III 研究。