乳腺癌激素疗法应用进展

    内分泌治疗的历史悠久，早在1896年，有人通过切除双侧卵巢治疗双侧乳腺癌肺转移的病人获得成功。这是世界上第一例内分泌治疗肿瘤的例子，以后100多年来，人们相继延伸放疗去势，添加雄激素、雌激素、孕激素以及垂体激素、垂体或肾上腺的手术切除，但是治疗反应及风险较大，又无法预测疗效，病人选择有一定困难。 直到1971年，人们发现了在部分乳腺癌细胞里，存在雌激素受体（ER）。雌激素受体阳性的病人接受雌激素，就能促进肿瘤细胞的生长，切断雌激素来源，抵消雌激素作用，就会取得很好疗效。而雌激素受体阴性的病人采用内分泌治疗，基本无效。

    1973年开始应用抗雌激素制剂三苯氧胺(他莫惜芬)进行乳腺癌内分泌治疗，30年来三苯氧胺(他莫惜芬)得以广泛应用，成为全球单药销售最多的内分泌药物，并被认为是雌激素受体阳性病人的标准治疗药物。

    乳腺癌激素疗法应用进展
    近20年来，乳腺癌的内分泌药物治疗有了很大发展，随着新的调节体内激素水平的有效药物的出现，人们对乳腺癌的内分泌药物治疗的兴趣与日俱增，无论是作为乳腺癌术后预防复发转移的辅助治疗，还是复发转移后的解救治疗，乳腺癌内分泌治疗都有十分重要的地位。

    对乳腺癌内分泌治疗的作用机制目前还不十分清楚，主要的解释是某些乳腺癌的生长与激素，尤其是雌激素的刺激有关。通过应用某些药物竞争性抑制雌激素对乳腺癌细胞的刺激，从而抑制某些肿瘤细胞的分裂增殖，与化疗相比，乳腺癌内分泌治疗具有独特的优点，如急性和远期毒性低、疗效不比化疗差、治疗期间患者的生存质量较高、治疗效果以通过测定肿瘤细胞内雌激素受体（ER）及孕激素受体（PR）水平而预测等。

    目前临床应用最多的乳腺癌内分泌药物有抗雌激素类、孕激素类、芳香化酶抑制剂和LH－RH（促黄体激素释放激素）类。

    抗雌激素类：三苯氧胺（Tamoxifen，TAM）：是目前最常用的抗雌激素药。主要用于：①乳腺癌复发转移，对ER（＋）患者可有50％～60％疗效，ER（－）者可有5％～10％的疗效；②乳腺癌术后辅助治疗，特别是ER（＋）的绝经后患者，疗效优于化疗；③乳腺癌术后，服用TAM可降低对侧乳腺癌发生率；④对乳腺症高风险妇女，服用TAM可以预防乳腺癌的发生。

    孕激素类：孕激类（甲孕酮，MGP；甲地孕酮，MA）可以通过改变体内内分泌环境，通过负反馈作用抑制垂体产生黄体生成素（LH）和促肾上腺皮质激素（ACTH），还可以通过孕激素受体作用于乳腺癌细胞。在乳腺癌治疗中大剂量孕激素用于：①复发转移乳腺癌的解救治疗；②与化疗合用以提高疗效，减轻化疗不良反应；③改善一般状况，治疗恶病质。甲孕酮对治疗复发转移乳腺癌疗效肯定，当TAM治疗失败时改用甲孕酮仍有较高的有效率，对软组织和骨转移者效果较好，对内脏转移者效果较差。ER和PR均阳性（＋）者有效率可达50％，ER（－）者也有20％～30％的有效率。

    芳香化酶抑制剂：通过抑制绝经后妇女芳香化酶的活性，阻断雌激素的合成达到抑制乳腺癌细胞生长。
    氨鲁米特（氨基导眠能，AG）：是最传统的芳香化酶抑制剂，进一步研究发现AG能抑制肾上腺所有类固醇激素合成，起到"药物性肾上腺切除"的作用，对绝经后转移性乳腺癌有效率为53％。但由于AG非特异性阻断肾上腺功能，导致出现较多的不良反应，如头晕、嗜睡、疲倦、恶心、皮疹等。为此，研究者开发研制了新一代高选择性的芳香化酶抑制剂，成为近几年乳腺癌内分泌药物治疗的研究热点。
    兰他隆（lentaron）：是第二代选择性芳香化酶抑制剂，该药不影响体内黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）和（甲状腺刺激素）TSH，所以使用时不需加用氢化可的松。经386例患者的Ⅱ型临床研究表明，兰他隆的全身毒性很低，最常见的不良反应是恶心、皮疹、头痛、头晕和嗜睡，按WHO标准的划分，大多数为Ⅰ、Ⅱ级反应，未观察到严重的毒副反应。
    弗隆（femara）：第三代芳香化酶抑制剂，国际临床显示疗效优于三苯氧胺。

    LH－RH类似物：卵巢产生的雌激素受垂体产生的FSH和LH调控，后者的产生又受下丘脑的促黄体激素释放素（RH）控制。人工合成的LH－RH激动剂或拮抗剂通过与LH受体结合，经负反馈作用抑制垂体，从而抑制FSH和LH的产生，这类产品的优势可用于绝经前妇女，其代表药有诺雷德（Zloadex）。研究结果表明Zoladex治疗复发转移乳腺癌疗效与卵巢切除术相当，患者易于接受，所以绝经前患者可以用Zoladex暂时阻断，绝经后加用芳香化酶抑制剂。