胃癌前病变及癌前疾病

    1.概述
    胃癌中主要是腺癌,按癌组织及癌细胞的分化程度有高分化及低分化之分,胃的高分化腺癌指癌细胞分化程度较高,通常呈柱状,细胞排列比较整齐,形成不甚规则分枝管状,有的还形成乳头状,或为真乳头或为假乳头(前者指向管腔内突出 的癌细胞中间保存有间质轴心而后者仅仅是由癌细胞形成的突起),对这类胃癌近些年习惯于称它为"肠型胃癌"(intestinal type gastic carcinoma);低分化腺癌系指癌细胞呈不定形或不规则形态,也不形成明显的管腔,而常常呈分散性生长浸润,或仅形成一些癌细胞条索,此即"弥漫型胃癌"(diffuse type gastric carcinoma).。肠型胃癌或高分化胃癌通常发生在明显肠化生的胃粘膜，而且其癌细胞的形态及酶谱与肠化生的带刷状缘的柱状细胞（吸收细胞）相似，因此，早年有的研究者提出胃的高分化腺癌或肠型胃癌与肠化生有密切关系，甚至认为肠化生是此类胃癌的癌前病变。现在人们普遍的看法是不能泛泛地说肠化生就是胃癌的癌前病变，最多的是其中的不完全性结肠型化生可能与胃癌的发生有关，关于肠化生问题，后面还要做进一步说明。胃粘膜的另一种上皮病变，即由高柱状并且通常带有刷状缘的上皮细胞所形成的腺瘤样隆起或偏平隆起病变，对这种病变日本的病理学者称之为“异型上皮”或“异型上皮巢”（atypical epithelium 或atypical epithelial lesion或ATP）。根据随诊及病理观察，看到这种异型上皮能发生癌变，而且多是高分化型腺癌，因而过去一二十年当中他们对这种异型上皮进行了广泛的研究，主伙它是胃癌的癌前的病变，但是在日本病理学界及消化病学界专注地对此种异型上皮进行研究，而忽视了胃粘膜其他与胃癌发生有关的病变，仅少数有眼光的病理学者逐渐开阔了研究视野。另一方面，欧美的病理研究人员，则是以Dysplasia 的术语对胃粘膜一些与胃癌发生有关的病变进行了描述。

    我国对胃癌癌前病变的研究工作起步较晚，1974年才开始有关于这一课题的研究报道。胃癌病理的研究人员，根据国际上对胃癌癌前病变研究中存在问题，进行了广泛而深入的研究，在全国范围组织了协作研究组，这一课题也被列入国家的“六五”及“七五”攻关课题。通过十余年的研究，提出了几种不同形态和不同组织发生的胃粘膜上皮异型增生病变，而且提出了这些不同的异型增生与各组织学类型胃癌组织发生的关系，即不仅进一步证实高分化腺癌的癌前病变，也找到了低分化及印戒细胞癌的癌前病变，虽然此项研究结果是初步的，但较之前人的研究更为广泛和更为系统。

    2．胃粘膜上皮异型增生
    我们将与胃癌发生有关的胃粘膜上皮病变称之为胃粘膜上皮异型增生（Epithelial dysplasia of the stomach 或gastric dysplasia），因为我们对这类病变的随诊过程 中，或在病理切片上看到有些异型增生发生了癌变，所以认为它们都是癌前病变。癌前病变是一病理学概念，它与胃癌的组织发生有直接关系，就是说这类异型上皮细胞已经具有了转变为癌细胞的细胞内和局部环境，在其不断增殖的过程中有可能转变为癌细胞。目前一般的看法是癌的发生有两个阶段，即初发阶段（initiation）及促进阶段（promotion），前者指在人体或动物体内已有癌细胞的形成，而后者指已经癌变的细胞由于某些化学或物理性作用而开始增殖并形成具体的癌肿，癌前阶段包括在前者之中，即体细胞由于致癌作用，在其遗传物质DNA的不断损伤和修复过程中，细胞发生突变甚至癌变，无疑，这时做为细胞遗传物质载体的细胞核染色体必将发生变化，并且反映到细胞的形态上。所以，异型增生上皮细胞的形态将发生改变，特别是其细胞核及染色体出现畸型，这也是病理医生在切片上常看到的细胞病变之一，然而这种改变，在目前还没一个准确的计量上的评价衡量一个变异细胞是属于癌前的细胞异型或已是具有恶性的异型性。虽然近年来，不少研究人员采用某种手段试图找出评价和衡量良性异型和恶性异型之间的区别，但这两者之间仍是有重叠的，例如流式细胞术研究的结果，四倍体，多倍体或不正倍体的出现，往往表明细胞的异型的界限，它并不能划分良性与恶性异型的界限，应用自动图像分析系统对正常胃上皮，不同程度异型增生以及胃癌的各项测定参数，包括结构的异型（如腺管的不规则程度和分枝的复杂）、腺管面积与间质之比、异性细胞胞浆与核之比等等，这些研究无疑对评价异型增生的异型程度以及对于评价其潜在恶性能提供一些定量的数值，但对每一个具体异型增生病变，特别是异型性明显的病变，仍不能成为一个划分良、恶性的绝对依据。除了上述的一些形态定量研究（morphometry）之外，近些年来也有不少研究人员企图找到一些比较有特征的癌细胞标志（marker），用以鉴别异型细胞的良、恶性。CEA是被应用最多的消化道为主的吕细胞标志。应用CEA的免疫组织化学方法检测胃癌及胃粘膜异型上皮的研究也有过一些报道，作者的观查结果是尽管有时在癌旁的“正常”胃上皮细胞也有阳性表达，但在异型增生上皮，多数有CEA的表达，有意义的是在比较轻度的异型增生上皮，CEA阳性的分布多具有极性，即多分布在细胞的顶端，在异型性较明显的上皮，CEA的分布有时呈极性消失现象，可分布细胞核周及胞质的任何部位，这一点与癌细胞很近似，但在高分化腺癌细胞，有时CEA的分布也呈极性，这就使CEA的表达做为区别异型增生上皮的良恶性质受到限制。

    ABH同族抗原（isoantigens）,即血型物质(blood group substances)在消化道上皮，特别是上消化道上皮的表达是细胞分化成熟的标志。当细胞癌变之后，ABH同族抗原即消失，减弱或减少，虽然在胃癌，此抗原消失和减少的百分率各家的报道不同，作者的材料近70%的病例此抗原消失和减少。应用特异性红细胞粘附试验（SRCA），免疫荧光及免疫组化检查，结果是在轻度异型增生上皮此抗原基本保存，随异型性的加重，此抗原也呈现消失的趋向，但仍不能以ABH同族抗原的表达与消失做为区分异型上皮的良恶性质的标志。对ABH同族抗原在消化道上皮的表达，作者应用了“阴性标志”（negative marker ），意即与其他癌细胞标志物不同，不是在细胞癌变之后出现，而是在正常时有表达，当细胞发生去分化(dedifferentiation)时，这种抗原反应减少甚至消失。

    3．癌前病变与癌前疾病
    胃癌癌前病变与癌前疾病或称癌前状态，这两个术语常常被人们混淆，而这两个术语的意义不同的。在一般消化疾病内科、病理学教科书或参考书中，常常把慢性萎缩性胃炎、胃溃疡及胃息肉等称之为胃癌癌前病变。70年代世界卫生组织的一组专家，经过讨论后，明确了上述术语的意义：慢性萎缩性胃炎、胃溃疡及胃息肉等是癌前状态（precancerous conditions），或称癌前疾病，它是一个临床概念，指的是患有这类胃病的病人发生胃癌的机会较多。例如有一些报道，对慢性萎缩性胃炎病人随诊10~20年，发现其中5%~10%的病人发生了胃癌，而患浅表性慢性胃炎的病人很少发生胃癌。胃癌癌前病变是一个病理学术语，有的作者认为像众所周知的异型增生仅仅是胃粘膜上皮的一种病变，而不是疾病单位。病理工作者发现胃癌是从这些病变发生的，而这些病变一般都出现在前述慢性萎缩性胃炎、胃溃疡或胃息肉等病的胃粘膜内，换言之，癌前状态之所以以较其他病人发生胃癌的机会 多，就是因为有时癌前疾病的胃粘膜内出现了癌前病变。当然，癌前病变也和癌前状态一样，有较轻度的，也有较重度的，轻度的可以逆转消失，或发展为重度的，但重度的癌前病变也不一定都发展成为重度的，但重度的癌前病变也不一定都发展成为胃癌，在适当的条件下或合理的治疗之后，逆转而趋向于正常分化。

    4．胃粘膜上皮异型增生的组织发生及形态类别
    胃粘膜上皮异型增生是指胃固有腺或肠化生上皮在不断衰亡和增殖过程中所出现的不正常的分化和增殖，亦即再生的上皮细胞由于细胞本身遗传特性和微环境的变化，再生时，失去了正常的分化，成为更原始的细胞，即“去分化”（dedifferentiation）。但由于发生异型增生的既存上皮的不同，或是胃固有腺上皮，或已是肠化生上皮，既或是胃固有腺上皮；也不尽相同，或在胃小凹，或在腺颈部，或幽门腺的粘液腺或者胃体腺的不同上皮细胞，所以增生的异型上皮类型及形态不同，异型上皮细胞排列的结构也不尽相同，或在胃小凹，或在腺颈部，或幽门腺的粘液或者胃体腺的不同上皮细胞，所以增生的异型上皮类型及形态不同，异型上皮细胞排列的结构也不相同。另外，同是肠化生上皮，异型增生或发生在胃粘膜的浅部，或发生在胃粘膜深部，其微环境的作用也不能排除。由于上述这些不同的因素，异型增生的形态结构及代谢功能也会有差异。所以在描述胃粘膜上皮异型增生时考虑到其组织发生是必要的，根据其组织发生学可以将异型增生分为不同的类型。实际上这些不同组织发生类型的异型增生常常与特定的组织学类型胃癌的发生是相联系的。

    腺上皮异型增生
    我们将胃粘膜上皮异型增生分为以下几种组织发生学类型。
    4．1 腺瘤型异型增生（adenomatous dysplasia）
    此型异型增生的特点是在胃粘膜表面形成偏平隆起病灶，有时是半球状。由于形态扁平隆起很像Ⅱa型早期胃癌，所以日本文献中也见有Ⅱasubtype (Ⅱa亚型)之称。隆起病灶直径一般不超过2.0cm，如果超过2.0cm，就要注意有无癌变问题。这种隆起病灶，在内窥镜检查时，比较容易发现，容易随诊观察，好发部位是胃窦部。

    腺瘤型异型增生的组织病理学特点是呈明显的局限性灶状，由大量增生的不规则腺管构成。腺管或大或小，但一般多增大，排列紧密，异型程度明显者还可见腺管的“背靠背”现象，病灶与周围胃粘膜之间的界限明显，但对周围组织无挤压现象。

    异型增生发生的早期，异型腺管仅见于局部胃粘膜的表层，而且仅由少数异型腺管构成。这样的早期病例，在胃粘膜活检标本，也不难诊断，因为异型腺管不但不规则，而且上皮细胞呈高柱状，胞浆浓染，常常带刷状缘，细胞核增大，呈长杆状，富于染色质，但核质不粗糙，核仁也不大。浓染的杆状核排列紧密，随异型性的增强而细胞核排列参差不齐，甚至形成假复层状。核分裂像虽不多见，但其分布无规律，可见于病灶的各部分，表明这种异型增生具有肿瘤的性质。此类异型细胞一般不分泌粘液，但有时其刷状缘可检出酸性粘蛋白，CEA常呈轻度阳性，分布在细胞顶端，ABH血型抗原多半消失或减少。随病变程度的加重，病灶不但逐渐扩大，而且向有粘膜深层延伸，并可达粘膜全层。

    无论早期的病灶或较大的病灶，病灶的深部常伴有扩张的腺管，呈囊状，其异型上皮多变成立方形成扁平形；腺囊的形成，或是由于异型腺管生长和不规则，已失去开口，或开口挤压，即潴留性的囊肿形成。

    根据以上描述，可以看出此型异型增生与肠化生有关，其异型上皮仍保留着肠上皮（吸收细胞型）细胞的特点，但其始发部位不是在已达到粘膜深层的肠化生腺管，此点与隐窝型异型增生不同。

    作者在随诊的病例及异型增生病灶的病理切片中，都看到过其癌变的图像，癌变后的胃癌均为高分腺癌，同时，这类异型增生多伴有萎缩及肠化生的慢性胃炎，即慢性萎缩性胃炎，可见，腺瘤型异型增生的发生与肠化生有密切关系。

    4．2 隐窝型异型增生（cryptal dysplasia）
    这是作者从大量病理材料的观察中所证实的一种胃癌癌前病变。此类异型增生在内窥镜下也常是隆起性病变，但多是颗粒样多发的隆起病变，以胃窦部为主。隐窝型异型增生主要发生在伴有萎缩和肠化生的胃粘膜，即慢性萎缩性胃炎或慢性萎缩伴增生性胃炎。

    隐窝型型增生的组织发生及组织病理学特点是始发部位在肠化生腺管的隐窝部，即胃粘膜的深层，因而与腺瘤型异型增生不同。轻度者仅见化生腺管隐窝部出现少数增大和扩张的腺管，重度者异型腺管数目增多、密集，有时也可见腺管的“背靠背”现象。但异型增生病灶与周围的胃粘膜组织，即与肠化生腺管或胃固有腺之间并不形成明显的界限，常常是相互交杂出现，随病变的加重，异型腺管的数目也要增多，病灶扩大，但很少累及局部粘膜的浅层。

    异型上皮细胞亦为高柱状，与肠化生的吸收细胞相似，即同一组织发生来源。上皮细胞稍浓染，核增大，杆状，排列紧密，细胞核分裂像虽然不多，但主要分布在胃粘膜的隐窝层，这一点与腺瘤型异型增生不同。

    与腺瘤型异型增生比较，异型上皮的形态虽然相似，但异型增生的始发部位不同；虽然都与肠化生有关，但性质不同。前者是肿瘤性质的，后者只是肠化生储备细胞增殖和分化的不正常。换言之，后者在一定条件下，异型的上皮细胞可能逆转向成熟方向分化，而腺瘤型异型增生是一肿瘤性肿物，一般不能逆转，不能向成熟分化或消失。

    此型异型上皮的粘膜分泌功能消失或变异，如果分泌粘液，可分泌唾液酸粘蛋白和/或硫酸粘蛋白，CEA可呈阳性，但多出现在细胞顶部胞浆。ABH同族抗原消失或减少。

    隐窝型异增生是比较多见的病变，我们曾在手术切除的慢性胃病标本内，发现此类异型增生癌变成为微小高分化腺癌的图像。由于此类异型增生多发生在粘膜深部，所以胃粘膜活检时，取材应当够深，即应钳取粘膜全层才有可能发现此类异型增生。

    4．3 再生型异型增生（regenerative dysplasia）
    目前多认为胃粘膜的经常的和不断的轻微损害是发生慢性胃炎的基础，而且胃粘膜上皮的变性和坏死又是在经常地发生，所以认为胃粘膜上皮的再生是修复过程，或生理过程。对此，以前一般将胃粘膜损害所出现的再生，既或具有明显的异型性，也不认为是癌前病变。但是作者通过大量的手术切除的胃标本及胃粘膜活检材料的观察，不但看到呈明显的异型性再生的上皮演变成癌初发点的图像，因此作者在10年前就提出明显的再生型异型增生具有癌前的性质。

    再生型异型增生的组织发生及组织病理学：胃粘膜上皮的再生，有时仅是部分 上皮损害后的再生，有时是胃粘膜较严重或较大面积后所出现的再生。前者往往见于慢性胃炎的胃粘膜表面，再生的上皮增生活跃，细胞形态不正，呈方形或不规则型，排列不正齐，呈乳头状增生。这种增生往往有伴有粘膜的刺激，但又不至于损害新生（再生）的上皮时所出现的。我们尚未见由这种再生增生的上皮发生癌变的病例。

    有时是在胃粘膜发生较明显的损害后所出现的再生，包括较广泛的胃粘膜糜烂，疣状胃炎及胃溃疡的边缘部分。再生后胃粘膜的正常结构全或部分破坏，因而再生的腺管（腺裂）上皮不规则，有时因胃粘膜已大部分脱落，再生后的胃粘膜不但结构极不规则，而且明显变薄。再生的上皮或仅为一单层的立方形，短柱状，甚至是扁平形，再生的上皮形态很多样，胞浆或浓染或淡染，细胞核圆形或不定形，核浆比例增大，但核质疏松，有时核分裂并不一定少见；再生的腺管或腺裂，多是排列很稀疏的，但也有时很密集。作者就曾在一例广泛的伴有密集再生腺管的再生粘膜看到了癌变的初发点。

    另一种情况是应当注意的，即在比较重度的慢性胃炎时，从胃固有腺腺颈部新生的上皮细胞（即干细胞所在部位）发生癌变的图像，有时是多数腺管的腺颈部，有时仅是个别部位的腺颈部上皮细胞呈现明显异型性，细胞呈不定形，胞浆清亮，不含分泌物，细胞核增大，核质粗糙，或可见明显的侅仁。这些新生的上皮细胞不但呈明显的异型性，还可见此种异型增生的上皮细胞呈多层性或团块状，并且突破原管基底膜，侵入周围的固有膜，实质上这些异型上皮已具有恶性。这样的病例，胃粘膜表面上虽然不见明显的破坏现象，但根据粘膜固有层的炎症以及腺管的不规则生长状态，表明这些已是在腺管遭受破坏后，重新改筑过的。

    胃粘膜的损伤可以发生在胃的固有腺，也可以发生在已肠化生的腺管，因而再生型异型增生的上皮或为胃型上皮或为肠型上皮。但异型明显的再生上皮看不出是胃型抑或是肠型，仅能根据其周围的腺管形态进行判断。后者（肠型）一般呈现轻度浓染的胞浆，或出现不甚完整的刷状缘。

    4．4 球样异型增生（Glooboid dysplasia）
    球样异型增生能发生在胃固有腺的颈部也能发生在肠化生腺的隐窝部。异型上皮呈圆形或类圆形，胞浆内充满粘液物质，细胞核常被挤向细胞的一侧。形态上很像杯状细胞，球样异型细胞往往呈现极性消失现象，细胞核不在细胞的基底部，或偏位或倒置。

    异型增生的上皮细胞在腺管壁上或单层排列，或双层排列，也常常聚集成排堆。球样异型细胞胞浆内的粘液物质与一般胃固有上皮或杯状细胞者不同，多呈现CEA阳性，粘蛋白也发生变异呈酸性粘蛋白，特别是硫酸粘蛋白阳性，与印戒细胞癌的癌细胞类似。在网状纤维染色标本上，有时可见球样异型细胞附着处的基底膜消失，球样异型细胞（实质已是癌细胞）突破管壁基底膜侵出腺管处的图像。也可以看到， 这种图像能见于印戒细胞部的标本。这表明，印戒细胞癌的组织发生来源之一是球样异型增生，当然不排除，许多印戒细胞癌是由胃的未分化细胞癌转化而来的。

    球样型 增生细胞的发生来源，根据其出现的部位可以看出，它与腺管上皮细胞的更新或再生是有关的。即当局部的环境发生了改变，细胞本身分裂和分化发生障碍。所以从广意上讲，它也是属于上皮再生的范畴。从发生球样异型增生的腺管的不正常形态来看，有些是明显再生的胃腺管或肠化生腺管。球样异型增生也见于用ENNG诱发犬胃癌时看到，特别是与印戒细胞关系密切，即在犬的印戒细胞部切片标本上常常可看到球样异型增生病变。

    4．5 异型腺囊或囊性异型增生（dysplastic cyst, cystic dysplasia）
    有的研究人员在早期胃癌的回顾性研究时，看到有些早期胃癌病例，在以前所做胃粘膜活检切片中常看到胃腺管的囊状扩张性改变，同时其上皮细胞呈现异型性，所以这种病变与慢性萎缩性胃炎等情况下所看到的胃腺或肠化腺管的单纯的扩张不同，后者多是潴留性的，腺管的被动扩张，因而其上皮细胞均呈萎缩状态，而无活跃的异型增生改变。

    以上所述的几种类型的胃粘膜上皮异型增生，不但其形态各异，而且其组织发生不同，癌变后的胃癌组织学类型也有一定的规律性。这种从组织发生学所提出的胃粘膜上皮异型增生的分型是一项比较系统的观察，但还不能说已经把全部各类型胃癌的癌前病变都已研究，还需要在人体材料及动物实验等方面进一步查找其他与胃癌发生有关的胃粘膜病变

    5．胃粘膜异型增生的癌变
    之所以将胃粘膜异型增生看作是胃癌的癌前病变，就是因为通过对胃粘膜异型增生病人的随诊及这类病变的组织病理的改变发现它与胃癌发生的关系。异型增生本身是胃腺及上皮细胞已经有了一定程度的异型性或去分化（dedifferentiation），无论在形态上和功能代谢上，甚至某些与胃癌相关的抗原的表达上都呈现出与胃癌组织及癌细胞的一定接近。因此，引起人们观察和研究胃粘膜异型增生发生癌变的过程。临床及病理实践证实了某些胃粘膜的异型增生发生了癌变或在病理切片中看到了异型增生移行到胃癌的组织病理学图像，但是有几个问题需要讨论：一是异型增生经过多长时间能发生癌变；二是有多少异型增生病变能发生癌变；三是异型增生发生癌变后，究竟变成何种组织病理学类型的胃癌。以上这些问题直到目前也还不十分清楚。

    5．1 胃粘膜上皮异型增生发生癌变的时间
    虽然有些作者报道某些类型的异型增生，例如腺瘤型增生或“异型上皮巢”发生癌变是经过一年、二年、三年或更长的时间，但这个时间概念是不准确的，因为这些报道都是指由发现异型增生病灶开始算起的，而在一个病例真正发生异型增生的时间常常是不了解的；另一方面，相当大的一部分异型增生病灶并未自始至终随诊到底，有的在发现后被切除，有的病人失访，也有的病人在随访中死于其他疾病等情况。所以，胃粘膜异型增生的癌变时间到目前所了解到的资料都是不完全或不准确的，也就是胃粘膜异型增生的自然史还不十分清楚。作者所遇到的几例胃粘膜异型增生癌变，都是在发现后一至二年间出现了癌变。其次，各种类型的异型增生癌变时间也不会都是一样的。前面所述，多指腺瘤型异型增生而言，而再生型异型增生癌变的时间是长是短，还不清楚，也可能更短一些，因为就作者的病例来看，再生型异型增生，发生癌变的病例，较之其他类型异型增生更为多见。

    5．2 胃粘膜上皮异型增生癌变率
    胃粘膜上皮异型增生癌变率也是众人关心的问题，即其中有多少病例能发生癌变，这也是不清楚的。有两个条件应当考虑，一是对一个异型增生病变随诊观察的时间越长，在一定数量的病例中，发生的癌变例数就可能越多，所以，不能泛泛地说癌变的百分率。一组观察10年的异型增生病例与另一组观察5年的病例，前一组的病例中，癌变者可能多，而后可能相对地较少。至今，有些报道（多是腺瘤型异型增生）大约在5%左右，有的10%以上，也有的只不过1%~2%~3%另一个问题是与异型增生的程度的关系，显然重度者襄变机会要比中度者为多，其癌变的频度可能也不尽相同，在作者的材料中，再生型异型增生癌变的病例较多。

    5．3 胃粘膜上皮异型增生与胃癌组织学类型的关系
    该问题是近年来对异型增生的研究不断深入所提出的。以前的研究，多只注意到腺瘤型异型增生，或异型上皮巢，癌变后多为分化型腺癌，乳头状腺癌或管状腺癌，而很少讨论到低分化的腺癌。所谓未分化癌以及印戒细胞的癌前病变在前面作者已提出的几种组织发生类型异型增生中，腺瘤型及隐窝型则是胃的分化型腺癌的主要发生来源，而再生型（特别是胃固有腺的再生）异型增生可以发生分化较低的腺癌，甚至未分化癌。印戒细胞癌的组织发生来源中有球状异型增生，但不能说球样异型增生是印戒细胞癌的唯一来源。因为正像一般病理医生所了解的那样，有的胃未分化癌，在癌细胞不断增生浸润中便在胞浆内出现粘液颗粒。并可能进一步演变为充满粘液的典型的印戒组织。

    腺瘤型异型增生的癌变多是较大的病灶，即时间经过较长的病灶。这类隆起的病灶的直径超过2.0cm时，无论内窥镜检查或病理检查时，都应注意其癌变部位。此型异型增生的癌变或发生在病灶的深部，或发生在病灶浅部。因为腺癌型 异型增生是具有腺瘤性质的病变，核分裂相在异型增生病灶内分散各处。癌变可发生在异型增生病灶不断损伤和受刺激的部位。在隐窝型异型增生，由于它多位于肠化生腺管的隐窝部，因而癌变多在粘膜探层；再生型增生多起于胃腺腺颈部细胞。因此，癌变多在此水平。但也有时发生在粘膜浅部，或腺管深部，这与其遭受损伤的程度及部位有关。

    在病理切片上，判断异型增生癌变的图像是：如果在异型增生病灶内仅有小部分癌灶出现，甚至少数癌性腺管或癌细胞条索时，判断为异型增生的癌变，一般不会有太大的问题；如果癌灶所占范围较大，而相连续的异型增生仅是一小部分，对这样的病例诊断为异型增生癌变就必须谨慎，这时异型增生也可能是续发于癌肿的病变。异型增生癌变的最可信的是从异型增生的腺管、腺裂、特别是胃腺腺颈部的异型上皮细胞突破腺管的基底的异型上皮细胞群。未分化癌或印戒细胞癌的初期阶段常常是在腺颈部，沿粘膜水平面延伸的图像。

    有时，胃腺颈部上皮细胞异型增生不是个别的腺管，而是许多腺管均发生不同程度的异型性改变。
    近年，有的研究人员报道，认为胃癌的发生在胃粘膜看不到癌前病变，即看不到异型增生。那是因为只将腺瘤型异型增生，即“异型上皮”看作胃癌癌前病变，而忽视了其他的异型性上皮病变。例如在一些胃粘膜损伤后再生时所出现的 异型增生中所发现的早期癌变或癌变的初发点（starting point）就是证明。

    6.肠化生
    肠化生（intestinal metaplasia）或简称肠化，系指胃粘膜内出现了肠腺或肠型上皮。肠化生是胃炎中比较常见的病变，几乎在慢性萎缩性胃炎经常出现，肠化生的出现与胃粘膜的损伤和不能完全再生修复有关。近年的研究表明，幽门螺旋杆菌（HP）是慢性胃炎的重要病因，特别是多见于活动慢性胃炎。此菌对胃粘膜上皮具有破坏作用，而当慢性胃炎继续发展和迁延时，HP则减少或消失，同时胃固有腺逐渐减少而代之以肠化生，甚至最终成为所谓“化生性胃炎”。

    腺上皮化生
    一个时期，肠化生曾受到过分的重视,那是因为很多胃癌癌旁粘膜伴有肠化生现象，甚至有的称胃癌可发生自肠化生上皮。尤其是Lauren及Jarvi 提出 了肠型胃炎之后，认为肠化生与胃癌的发生关系密切，有的研究人员提出 肠化生也是胃癌的癌前病变。但是后来，对肠化生与胃癌的关系，由于对肠化生研究的进一步深入和了解，并不泛泛地认为肠化生是胃癌的癌前病变。

    根据肠化生上皮分泌粘液的情况以及其所分泌粘液的性质，将肠化生分为几种：Ming(1967)将肠化生分为完全型及不完全型。肠化生的杯状细胞间的柱状上皮可为分化成熟的带刷状缘发育不完全而且胞浆内还可见粘液颗粒称此为不完全型肠化生。Teglbjaerg(1978)将肠化生细胞分泌乙酰基唾液酸和硫酸粘蛋白及不分泌这类粘蛋白的肠化生分别称之为大肠型肠化生和小肠型化生；Jass（1988）则将肠化生分为Ⅰ型，即类似小肠的完全型肠化生；Ⅱ型肠化生，即杯状细胞间以分泌粘液的细胞的不完全型肠化生，又将杯状细胞含有唾液酸粘液而柱状细胞含中性粘液者称为ⅡA型肠化生，将含硫酸粘液或同时含唾液者称之为ⅡB型肠化生。

    作者观察慢性萎缩性胃炎，异型增生，早期及进行期胃癌病例的各型肠化生，表明肠型胃癌与不完全性大肠型化生关系较为密切。目前，不少病理研究人员认为将不完全性大肠型肠化生视为胃癌癌前病变。

    但是需要提到的，在肠化生中也常常伴有上皮细胞的异型性改变。这时除了化生腺管的结构、排列呈明显紊乱之外，上皮细胞也显示不同程度的异型性，细胞核增大甚至排列不整、极性消失等。隐窝型异型增生即发生在这种肠化生，也包括Jass的ⅡB型肠化生。

    肠化生除了上述的不同类型之外，在胃内出现的程度也不尽相同。目前多数病理医生同意将肠化生分为轻度、中度及重度三级，这主要是指在胃粘膜活检时，标本中仅见少数肠化生腺管者为轻度，大部已经肠化生者为重度，中间者为中度。但在胃内的分而，首先是在胃窦部分散出现一些肠化生灶，进而扩大成片，随程度的加重，逐渐累及胃体小弯，然后再向胃体前、后壁延伸。虽然如此，在胃粘膜活检时，判别肠化生的类型较之受累程度可能更为重要。在判别完全或不完全性肠化生时，一般的HE染色即可辩认，但判别是大肠型或小肠型，必须采用PAS、AB及HID粘液的组化染色。如果有条件，将粘液组化染色作为胃粘液活检的常规染色也是有意义的。

    7 胃癌癌前疾病
    胃癌的癌前疾病（precancerous conditions）系一临床概念，包括与慢性萎缩性胃炎、胃溃疡、胃息肉、残胃、恶性贫血等疾病，将这些疾病与胃癌的发生联系起来是因为患这类疾病时，较之正常人发生胃癌的机会多些。但是目前仍有不少书刊将这些疾病称之为“癌前病变”。患上述这些疾病时之所以发生胃癌较多些，正是在这类疾病时，其胃粘膜往往出现了癌前病变一异型增生。

    7．1 慢性萎缩性胃炎（CAG）
    慢性胃炎与胃癌的关系，在本世纪初就被提出来，因为看到患胃癌的胃粘膜往往伴有明显的CAG，而且CAG的好发部位与胃癌的好发部位是一致的，特别是高分化的肠型腺癌。有些随诊看到CAG经过10年的观察，约有10％的CAG病人发生了胃癌。

    CAG可以发生胃癌，因为是在CAG的基础上发生了异型增生，特别是腺瘤型及隐窝型异型增生。此外，CAG时多伴有肠化生，而肠化生也常常伴发于某些类型的胃癌（肠型或高分化型腺癌）。

    近几年来，对于慢性胃炎的研究不断深入，幽门螺杆菌（HP）的感染，导致胃粘膜上皮的破坏和不完全修复，从而促成了CAG的发展，这就是再生型异型发生的条件之一。另外，球样异型增生及异型囊的发生也都与慢性胃炎有关。因此，对于慢性胃炎的治疗和预防均应引起重视。

    7．2 胃溃疡
    胃溃疡癌变的提出已有百余年的历史，1890年Hauser就曾报道胃溃疡癌变的图像，特别是他在1910年及1926年提出的胃溃疡癌变的组织病理学依据，为胃溃疡癌变说提供了根据。他认为局部粘膜破坏缺损，溃疡边缘的粘膜肌与固有肌层融合，溃疡底的胃壁高度纤维化并在溃疡边缘部的癌组织呈早期癌的图像。具有此条件的病例可以诊断为溃疡癌变。因此，多年来人们一直遵循这一诊断标准，甚至称胃溃疡癌变的百分率者达70％~90%。支持胃溃疡可以癌变的学说，还有其它一些根据，例如两者的好发部位都集中在幽门窦小弯侧等。对胃溃疡病人的随诊也证实了有癌变的病例。但其后逐渐对胃溃疡癌变问题有了怀疑，胃溃疡病人随诊10余年，其癌变率也不超过5％。

    近年来，由于纤维胃镜及X线双重对比造影检查技术的应用和提高，对早期胃癌的连续观察，特别是早期胃癌小胃癌和微小胃癌的发现，对胃溃疡癌变问题提出了几乎完全否定的观点。通过对早期胃癌的深入观察，由于早期胃癌可以延续多年，而且癌组织又不断以坏死脱落，并在局部形成瘢痕，促成慢性胃溃疡的“标准”图像，同时在其边缘部尚残存部分早期胃癌的组织，也就构成了胃溃疡癌变的“标准”图像。

    目前，国内的病理研究人员通过大量病例的分析，认为完全否定胃溃疡癌变的说法有些过份，假若这样，就可以不必担心胃溃疡的癌变，而实际上是存在的，只不过病例不大多而已。

    胃溃疡的癌变，无疑是与溃疡边缘部粘膜的反复糜烂和再生有关，再生的粘膜上皮呈现明显的异型性，即再生型异型增生，它是癌变的基础，这说明，“胃溃疡癌变”是由于在溃疡边缘出现了癌前病变。

    7．3 胃息肉
    胃息肉发生癌变的病例是存在的，但并在是任何息肉都能发生癌变。胃息肉分为增生性息肉（hyperplastic polyp）腺瘤性息肉(adenomatous polyp)，也可以将其中呈乳头状生长者称为乳头状息肉(papillomatous polyp)。后两者可能发生癌变，而增生性息肉仅仅是胃粘膜的一种单纯性过渡增生，是由炎症引起的，息肉内的胃腺虽有增生，但仍多保持胃粘膜的结构，只是多少有些紊乱而已，偶而出现异型性，腺瘤性息肉及乳头状息肉则是肿瘤性质的，已完全失去胃粘膜及胃腺的结构。在腺瘤性息肉内，有的是胃上皮型，有的是化生型上皮。尤其是息肉的上皮常呈现明显的异型性，与腺瘤型异型增生并无区别。实际上，有些作者将一部分呈扁平隆起状的腺瘤划为腺瘤型异型增生，亦有扁平腺瘤（flatadenoma）之称。

    胃息肉的癌变率因息肉的种类不同，腺瘤性息肉的癌变率在40％左右，而增生性息肉的癌变率不超过5％，后者在增生性息肉内出现了异型增生或腺瘤，也就是说在癌前疾病内出现了癌前病变。

    胃癌癌前病变的临床意义
    虽然不是全部癌前的病变都能发展成为胃癌，但从胃癌的预防及早期发现角度，对这类病变应当认真对待。因为正确掌握癌前病变的诊断和合的处置，特别是对重度的或疑似癌变的异型增生，采用手术切除或内镜进行处理的治疗手段是应该的，如果有条件时，也可定期随诊复查，每季度或半年复查是可以的，一怀疑恶性转化，就应及时消除之。

    对于中度的异型增生，可以定期或同时采取药物治疗，例如一些促使上皮细胞分化的化学药物等。对于轻度的异型增生，我们的意见是在病理报告时不一定写出癌前病变的诊断，但可以将病理所见进行描述，以免增加病的的精神负担或临床的过头处理。