肿瘤的流行病学调查表明,近二三十年来,
胃癌的发病率有所下降,但在世界范围内,仍占男性恶性肿瘤的第二位,女性恶性肿瘤的第三位。在我国胃癌的发病率居各种恶性肿瘤之首,每年死于胃癌者约16万人。目前,胃癌的病因学研究取得了很大的进展,但总的来说,导致胃粘膜癌变的确切因素仍未肯定。国内外专家一致认为,为降低胃癌的发病率和死亡率,应开展三级预防制 ,即病因学预防(一组预防),二级预防(早期发现、早期诊断、早期治疗)和旨在提高中、晚期胃癌患者生存率和生活质量的三级预防。
1.胃癌的病因学研究进展
1.1亚硝基化合物与胃癌
近几十年来世界各国进行的胃癌病因学研究确认,环境因素尤其膳食因素是胃癌发病的主要原因,从而提出了人类胃癌模型和胃癌病因假说。人类胃癌模型学说由 Correa等人于1975年首先提出,并不断得到完善。大量观察表明,高发区人群中的胃癌与低发区人群中的胃癌在临床病理学上是不同的。前者有一漫长的癌前病变过程为前导,称为“肠型”或“地方病型”胃癌;后者常称“弥漫型”,癌前病变过程不明显。肠型胃癌的癌前病变为一复杂的进行性的表型演化过程,正常胃粘膜产生炎症后逐渐转化为肠上皮化生,再呈现异型增生,最后形成肿瘤。这反映出胃粘膜细胞发生了一系列连续性的突变。胃粘膜发生的这一系列突变过程是什么因素引起的呢?目前较为普遍接受的是N-亚硝基化合物(NOC)病因学说。著名的有Mirvish的“亚硝酰胺病因学说”和Correa的病因模型。这两个学说的共同核心是,前体物NO2-、NO3-和胺类、酰胺类等含氮化合物随膳食、饮水等进入胃内,在一定条件下发生亚硝化反应,形成致癌性NOC,导致胃粘膜癌变。其主要依据有:
(1)一些胃癌高发区人群暴露的NO2-、NO3-水平较高。比较12个国家每日人均NO3-摄入量,发现胃癌病死率呈显著相关( r=+0.88)。摄入体内的NO3-约有5%经唾液腺、口腔细胞还原为NO2-,可参与体内亚硝化反应。
(2)人类食物中含有丰富的可被亚硝化的含氮化合物。如甲胺、乙胺、二甲胺等可供合成挥发性亚硝胺(VHA);甲基胍、肌酐、胍 基丁胺及甲基脲等可供合成亚硝酰胺类致癌物。此外食物中的一些未知成份经NO2-处理后有致突变作用或诱发鼠类胃腺癌。
(3)人胃内可合成NOC。动物实验已确认,前体物在胃内可合成致癌性NOC,诱发肿瘤。从一些高危人群胃液中直接检出较高水平的NOC,大部分系胃内合成。Ohahima和Bartsch以尿中N-亚硝基脯氨酸(NPRO)定量研究了人胃内合成NOC,并可为亚硝化抑制剂(NIA)如维生素C、维生素E、等阻断。日本胃癌高发区现场证实,当地居民NPRO等N-亚硝基氨基酸(NAA)合成水平较低发区高。
(4)动物实验中亚硝基脲或亚硝基甲酸酯可诱发胃癌。这种胃癌与人类胃癌相似。胃的强致癌物N-甲基-N?硝基-亚硝基胍(MNNG)可诱发胃粘膜肠化生,胃的弱致癌物N-丙基-N?/FONT>硝基-亚硝基胍(PNNG)既可致胃粘膜萎缩性
胃炎,也可致肠上皮化生,这与人类胃癌模型一致。
(5)流行病学研究发现,新鲜蔬菜、水果的摄入量与胃癌发病率呈负相关。该类食品有丰富的维生素C、维生素E及多酚类化合物,它们能阻断体内外的亚硝化作用,从而可能降低人类接触NOC的水平,这与NOC学说呈一致性。蔬菜、水果中多种营养及非营养成份对已合成的NOC致癌、致突变作用也有一定的阻断效果。
最近发现,哥伦比亚和日本等胃癌高发区人群中常食用的大白菜、酱油中含有很高的N-亚硝基吲哚乙腈(IAN)广泛存在于大白菜中,IAN与亚硝酸盐作用即生成NIAN。通过胃管给F344大鼠一次注入40~300mg/kg的NIAN,16~24小时后胃粘膜上皮细胞DNA合成增加了100倍,进一步证实NIAN可能系一种新的致癌或促癌剂。
但是,在胃癌的NOC学说中还存在一些极待阐明的矛盾现象。英国和智利的一些研究发现,胃癌发病与MO3-无明显相关或呈负相关。Correa病因模型表明,胃粘膜是在其它因素作用下导致萎缩性胃炎,pH升高后细菌大量繁殖,使NO3-大量还原为NO2-,从而促进胃内DOC合成,诱发癌变。但Mirvish的观点相反,它认为胃内酸性环境有利于胃内NOC合成,从而引起胃粘膜炎症、萎缩和肠化生,最后导致肿瘤。因此在胃粘膜正常时NOC即已发挥作用。这些矛盾现象的阐明将可能导致胃癌病因学研究获得突破性进展。
1.2与胃癌发病可能有关的其它因素
(1)幽门螺杆菌感染 自1983年Warren和Marshall 从慢性 胃炎病人胃粘膜活检组织中首次分离出幽门螺杆菌(Helicobacter Pylori, HP)以来,经过十多年的研究,出已明确HP感染与慢性胃炎及消化性溃疡的活动与复发有关。HP作为胃癌的病因目前还缺乏直接依据。血清流行病学调查提示HP与胃窦、胃体癌有关,而与贲门癌关系不大。在胃癌高发区,青年人的HP感染率很高。我国农村的胃癌死亡率与HP感染之间也具有明显的地理关系。但目前已有的事实尚不足以证明HP与胃癌之间具有因果联系,其理由有:尽管HP感染与胃癌的相关性具有统计学差异,然而其程度远不如乙肝病毒与肝细胞癌之间的密切;非洲等地区的HP感染率很高,但为什么胃癌发生的危险度较低?既然HP是
十二指肠溃疡形成的主要因素,这什么这种疾病的流行病学特点与胃癌竟如此不同?胃癌多发生在严重腺体萎缩伴肠上皮化生或/和异型增生的基础之上,而严重腺体萎缩伴癌前病变组织中HP的检出率较低。此点似乎说明HP很可能通过促发、加重慢性胃炎及癌前病变而增加患胃癌的危险性。
(2)高盐 硝酸盐的摄入虽是胃癌的主要因素,但尚有其它促进或抑制硝酸盐转变为亚硝酸化合物的因素参与胃癌的发生。日本全国营养调查表明,胃癌死亡率与人均盐消耗量呈正相关,每日摄取高盐食物者,胃癌风险明显增加。陆建邦对河南省食盐销售量与几种主要恶性肿瘤调整死亡率进行等级相关分析,发现食盐销售量与食管癌、胃癌存在显著正相关,与其它
癌症无明显的相关关系。粗制的海盐含有硝酸盐,咸鱼和腌肉富含酰胺。易应南等在福建省胃癌高、中低发的10个县(市)作胃癌截缩标化死亡率与鱼露的月平均摄入量(X1)、二十年前人群吃鱼露的比例(X2)、二十年前人群中生活吃鱼露的比例(X3)、二十年前人群生活吃鱼露的月平均摄入量(X4),此四项指标与胃癌截缩标化死亡率之间存在显著的正相关(P
(3)二羰基化合物 甲醛是一种常用的化学试剂,它可以诱导鼠腺胃粘膜中DNA和鸟氨酸脱羧酶的合成,促进上皮细胞增殖,可能系一种促癌剂。乙二醛、甲基乙二醛和丁酮均为二羰基化合物,广泛存在于被加热的食物中,它们对鼠伤寒沙门氏菌TA100有直接的致突变作用。1985年Furihata等发现这三种物质能增加鼠腺胃粘膜中与鸟氨酸脱羧酶和DNA的合成,推测其为促癌剂。在实验动物诱癌试验中,乙二醛能增强MNNG的胃癌诱发率。应用碱洗脱( alkaline elution)技术进一步证实乙二醛能直接导致大鼠腺胃粘膜DNA损伤,诱导非程序DNA合成(UDS),对鼠腺胃粘膜是一种直接的致突变剂。
(4)维生素C、E 新鲜蔬菜、水果,尤以绿叶蔬菜和柑桔富含维生素C,黄绿色蔬菜含较多维生素E。维生素C可使亚硝酸还原为氧化氮,从而阻断胺的硝基反应。动物实验证明大剂量维生素C能直接抑制亚硝酰胺致胃癌过程。维生素E是一种重要的细胞内抗氧化剂,它抑制亚硝化的作用 机理与维生素C相似。有报告饮食中的维生素C和E 抑制率可达30%~60%。Burr报告维生素C摄入量与胃癌死亡率呈负相关,与摄取蔬菜水果多少有关。1900年开始,发达国家电冰箱广泛而迅速普及,使食物贮存、运输方式发生了根本变化,人们得以常年均匀地食用蔬菜和水果,减少了腌 熏食物的制备。Wrnder提出在2。C 时硝酸盐自发转为亚硝酸盐的过程几乎完全被抑制,从而减少了亚硝酸的摄入量。据认为家用冰箱的普及、肉食品添加剂亚硝酸盐使用量减少、食盐消费量下降以及新鲜蔬菜水果摄入量和乳制品摄入量增多是胃癌显著下降的原因之一。
(5)真菌 我国胃癌综合考察组报告,胃癌高发区粮食霉变较普遍,慢性
胃病患者胃液检出产毒真菌杂色曲霉占第一位,并与胃粘膜病变的严重程度及胃液NO2-含量明显相关,其检出率明显高于低发区。动物实验证明杂色曲霉菌、黄曲霉毒素可诱发大鼠腺胃癌,某些真菌在适宜条件下可产生致癌霉菌毒素,并可促进N-亚硝化合物的合成。真菌在胃癌发生发展上可能起一定的作用。
(6)遗传免疫与胃癌 胃癌流行学研究提示,环境因素可能是胃癌发生和流行的主 要原因,遗传和免疫在胃癌形成中也起着一定的作用。1980年Correa从流行病学角度把胃炎分为自身免疫型、高分泌型和环境型。认为自身免疫型主要与免疫机制有关,常有恶性
贫血,病变主要累及胃底及胃体,后期常导致全胃萎缩,有遗传倾向。在哥伦比亚的调查发现,慢性萎缩胃炎符合常染色体阴性遗传法则,是否发病受年龄和母亲的影响较大。在被研究的人群中,萎缩性胃炎的基因携带率为61%,若母亲为患者,子女中的72%到30岁时亦患萎缩性胃炎;若母亲为正常人,则子女中的患病率为41%。还发现伴有弥漫性胃体炎的恶性贫血属常染色体显性遗传。遗传免疫障碍可能是胃癌发生的内因之一。1985年Kihies等研究了377例原发性低r-球蛋白血症者,发现胃癌的发生率比正常人群高 47倍。免疫监视功能缺陷可增加对胃癌的易感性,当细胞免疫有缺陷时,肿瘤易发生,尤其当胃粘膜胺损后,因机体免疫功能低下或有缺陷,不能及时把突变细胞消灭在萌芽阶段,导致胃癌发生。一般认为胃癌是一种多基因遗传,但研究遗传因素在人类胃癌病因中的作用较为困难,方法学上还存在一些问题,不待于进一步探索。
2.胃癌的病因学与发病学预防
虽然胃癌病因的最终阐明带需一段时间,但根据现有的研究已有可能提出若干主要的预防措施,以尽最大可能减轻胃癌对人类的危害。
2.1 阻断体内NOC合成
体外及动物实验已发现,膳食中多种营养成份及非营养成份能强烈抑制NOC合成,降低其致突变、致癌作用,并具有明确的剂量反应关系。如维生素C、维生素E、某些微量元素及多酰类化合物等。在人体内进行的NOC阻断研究由Ohshima和Bartsch开创于1981年。在受试者服用含325mgNO3-甜菜汁和250mg脯氨酸的同时,服用1g维生素C或500mg维生素E,24小时尿中NPRO排出 量显著降低,维生素C阻断率达80%,维生素E为50%。随后许多学者证实了上述结果。Leaf等人定量研究表明,在严格控制膳食下,当每天摄入445mgNO3-和500mg脯氨酸后,同时服用8.8mg维生素C即出现抑制NPRO合成效果。维生素C与NO3-毫摩尔比值的对数值与NPRO排出 量呈显著负相关(r2=0.96),回归方程为:NPRO( mmol/日)=23.9-5.96log[VC(mmol)/NO3-(mmol)]。但高达1000mg的维生素C不能 使摄入上述前体物后NPRO的排出 量降低至本底水平,这可能与体内多途径的NOC合成有关。 维生素C在水相中阻断效果好,维生素E则相反,在脂相中抑制效果较强,故两者合用会取得更好的抑制效果。胃癌高危人群现场研究表明,100mg×3的维生素C能完全阻断体内增强的亚硝化作用。亦已证明维生素C、维生素E和锌、硒对食道癌高发区人群体内过高的亚硝化作用也有显著的阻断效果。
2.2降低饮水中NO2-含量
人类直接由外环境摄入的NO2-量很小。人体的NO2-的主要来源是膳食中的NO3-在体内的还原,估计可达5%。在NO3-摄入量较高的人群,这已为体内合成NOC提供了足够的NO2-。胃癌、食道癌高发区人群饮水中的NO3-含量明显高于低发区,因而经饮水摄入的NO3-量相当高。在人体内的亚硝化过程中,来源于饮水中的NO3-与来自新鲜蔬菜中的NO3-这意义可能很不相同 。胃内亚硝化水平取决于亚硝化剂(NA,广义的包括NO2-、NO3-含量NO2- 、NO等)和亚硝化抑制剂(NIA)的摩尔比值。饮水中除NA如NO2-、NO3-外,几乎不含维生素C、维生素E等NIA,故极有利亚硝化反应。而新鲜蔬菜具有明显的抑制NOC合成作用。此外降低经饮水摄入NO3-的方法较简单易行,故应作为首选的预防措施加以考虑。WHO推荐的饮用水中NO3-最大量为50mg/L,这还没有考虑NO3-在人类肿瘤发病中的作用。1985年英国将饮水中NO3-最大推荐量从50mg/L降至25mg/L。
2.3增加膳食中维生素C、E等摄入量,降低[NA]/[NIA]比值
蔬菜是人类NO2-、NO3-的两大主要来源之一。英国人经蔬菜摄入的NO3-占总量(每日人均75mg)的90%,而美国(每日人均75mg)为85%。在肿瘤病因中,来源于不同的NO3-意义有很大差别。新鲜蔬菜中除含有大量的NO3-外,同时还含有多种NIA,如维生素C、E多酚化合物、氨基酸等,[NA]/[NIA]比值较小。因而能消除NO3-还原后的NO2-,抑制内源性亚硝化反应,降低了本身NO3-的潜在危害。这与迄今研究得出的新鲜蔬菜、水果对胃癌有显著保护作用的结论一致。经加工过的蔬菜,如盐腌萝卜、酸泡菜等含有相当高的NO2-、NO3-也明显升高,且维生素C、E等NIA已被破坏,故[NA]/[NIA]比值极大,十分有利于体内外NOC合成。这可能是该类食物与人类胃癌、食道癌有关的重要原因之一。因此蔬菜中NO2-及NO3-的NA/NIA比值的大小。有人报道不同新鲜蔬菜中维生素C与NO3-的摩 尔比值 变动于0.01~3.5之间,过量的维生素C决定了各种蔬菜抑制亚硝化的能力。Kamiyama等的胃癌现场实验研究观察到一个有趣现象:高发区人群尿中NO3-水平显著低于低发区(116mg与140mg/日/人,P
2.4影响人体内NOC合成的因素十分复杂。SCN-、CI-、I-及Br-等对CAN有明显促进作用。日本学者报道,吸烟者胃癌死亡率比非吸烟者高50%,而且开始吸烟年龄越早,死亡率越高。烟雾中除含有多环芳烃(PAH)及烟草特异性亚硝胺(TSNA)等致癌物外,烟雾中SCN-、NO2等促进体内NOC合成可能是重要因素之一。研究表明,摄入含盐高的食物(盐腌制品)增加胃癌危险性。几乎所有胃癌高发区人群均摄入过量食盐。CI-是亚硝化的重要催化剂之一。
低蛋白高碳水化合物在胃内可能有促进亚硝化作用。其主要机理可能在于这类食物对胃酸的缓冲能力较弱,使胃内pH降低,从而使CAN过程增强。牛奶有很强的清除NO2-能力,并能抑制体外二甲基、二乙基亚硝胺的合成。我国人民以高碳水化合物的谷类、红薯和玉米等为主食,其在胃癌、食道癌病因中的作用值得注意。
2.5科学地评价某些食品对人体健康的价值
在肿瘤病因研究中已发现多种食物与胃癌危险性升高有关。总的来看,可将这些食物分成如下几类:①盐腌、酸泡蔬菜;②盐腌后油煎熏的鱼肉;③高碳水化合物、低蛋白食物;④烟草、酒精性饮料等。
盐腌酸泡蔬菜与胃癌、食道癌发病均有联系。这类食物有下述特征:①含NaCI高,一般可达10%~30%;②NO2-、NO3-含量高;③可检出较高含量的NOC;④维生素C、维生素E等NIA几乎被全部破坏;⑤pH值低,呈酸性;⑥霉菌、细胞污染严重。因此这类食品除本身对上消化道粘膜产生理化损伤外,还直接或间接地增加了人体接触NOC水平。有报道盐能直接损 伤胃粘膜,增加有丝分裂,诱发胃炎。高盐食物还能促进MNNG等致癌物诱发大鼠腺胃癌。
盐腌干制的鲐鱼用过量的NO2-处理后,可产生直接致突变物。用该方法处理的鲐鱼制品喂饲大鼠,5/12的动物发生腺胃癌。干鱼中甲基胍含量可达20~180mg/kg,亚硝化后可产生致癌物甲基亚硝基脲(MNU)和亚硝基甲基胍。干鱼制品及油炸咸肉片中含有大量肌酐(3.3~4.4g/kg),经亚硝化 ?/FONT>脱亚硝化处理后可产生大量甲基脲(约25mg/kg),成为强致癌物MNU的前体。油炸鱼肉制品促进VNA合成已有大量报道。咸肉片中的脯氨酸经油炸后合成致癌物亚硝基吡咯烷(NPYR),其含量可从1ppb以下增至200ppb。
酒精性饮料、烟草烟中除了可含有PAH、NOC等致癌物外,还能影响NOC等的体内代谢,促进NOC合成。同时它们是胃粘膜刺激物,动物实验中有促癌作用。因此戒烟,减少甚至停止食用盐腌酸泡菜及烟熏、盐腌干制鱼肉制品,少吃鱼露,特别是改变生吃鱼露的习惯,增加新鲜蔬菜的习惯,对预防胃癌具有重要意义。新鲜蔬菜、水果除了可抑制NOC的体内外合成外,其中的多种成份对NOC等致癌的三致作用有明显的阻断效果。最近在我国开展的回顾对比和病例对照研究均发现大蒜对胃癌有抑制作用。实验研究也表明大蒜系能抑制肿瘤在动物体内生产,能强烈抑制SGG7901和MMSC80-3胃腺癌细胞的集落形成,还能抑制胃肠道硝酸盐还原菌合成亚硝胺的作用,M阀低胃内硝酸盐含量并阻断亚硝胺的化学合成。山东省苍山县盛产大蒜,该县居民有常食蒜习惯,其胃癌死亡率仅是胃癌高发区栖霞县的1/12。
2.6清除胃内幽门螺杆菌(HP)感染
HP作为胃癌的直接病因目前尚缺乏有力的证据,但它在胃癌发病中的作用已受到广泛重视。1994年10月在第一届世界胃肠病学大会上,一些声学预言通过清除HP感染,可以使胃癌的发病率下降30%。目前用于治疗HP感染的药物有三类:抗生素、铋制剂和抑酸剂。抑酸剂通过改变胃内微环境而抑制HP的生长、繁殖,但不能杀灭HP。很多抗生素如庆大霉素、四环素、痢特灵、红霉素、甲硝唑等对HP均有杀灭作用,目前认为杀灭HP最好的抗生素为苄羧青霉素,也推崇抗生互与铋制剂联用的三联、四联疗法。对无症状的胃内HP感染者是否需要治疗目前尚有争论。HP再感染率很高,根除比较 困难。清除HP后是否会象人们所预料的那样导致胃发病率大副度下降,尚需经长期随访观察才能得出结论。
3.胃癌的二级预防-提倡“三早”
胃癌的预后有赖于病变的早期发现和早期手术治疗。Yanagata 及Masuda报告因胃癌而作切除术的533例患者,在访3年后存活率为41%,5年后仅23%。国内报告随访113例胃癌切除术患者,5年生存率为21.7%。而全国 胃癌协作组分析了44个单位中经手术病理学证实的早期胃癌400例,其中微小胃癌8例,小胃癌22例,术后5年存活在89.6%。因此,胃癌的早期发现、早期诊断与治疗是提高生存率的关键。由于胃癌的病因还没有完全清楚,故实施针对病因的一级预防还有不少困难。但是如果临床上对高危人群及癌前病变进行严密的观察和随访,并且研究其预防和治疗的方法-二级预防,那么,胃癌的发病率就会降低,早期胃癌的检出率就会提高,从而使较少的胃癌患者获得治愈的机会。近二 十年来,国内外学者通过不断的实践探索,对胃癌的二级预防提出了一系列行之有效的方法。目前的当务之急是对这些方法加以推广普及。
3.1设立胃病专科门诊
由于胃癌早期常无 症状,进展期胃癌也带只有一般胃病的症状,尤其在予以一般对症治疗后,症状常缓解,以致不为人们注意,直至出现出血、穿孔、梗阻等症状往往病期已晚,失去治愈的机会。总结国内以往病例在出现症状来院就诊的病例中,3个月内确诊的仅29%,而一年以上才确诊的竟达33%,其余也均历时3个月至1年才确诊。即使在我国医疗水平较高的上海,胃癌来院首诊至确诊的平均时间为113.3天,来院就诊4个月以上才确诊的也达26.2%,在全部胃癌住院病例中,Ⅰ期患者仅4%,而Ⅳ期胃癌达43.7%。因此如何提高来院病人的早诊率,减少医院内的误诊时间,是提高胃癌疗效的又一关键。我国在开展胃癌普查时,常为如何确定胃癌高危人群提高普查的检出率而煞费苦心,其实凡出现胃部症状来院就诊的患者,均可作为自我选择的危险人群,我们何不以此类患者作为普查对象在医院内进行检查。设立胃病专科门诊的目的,其原因即在于此,常可收到事半功倍之效。国内外以往的经验在设立胃病专科门诊后,可使早期胃癌的比例从原来的1.6%提高到10.6%。凡设有消化专业的医院,其检出胃癌中早期胃癌的比例为10%~18%,远较一般综合性医院1.2%~2.7%为高。
3.2在 有条件的胃癌高发区开展胃癌普查
胃癌的早期诊断,无疑是提高胃癌疗效的关键,早期胃癌手术后五年生存率可达95%以上。而在自然人群中进行普查无疑是发现早期胃癌的重要途径。日本的经验通过用X线气钡双重对比造影及内窥镜在 40岁以上人群中进行普查,可使胃癌的死亡率下降27%,但此法耗资较大,国内胃癌的死亡率不如日本高,显然不宜在国内推广。近年来国内在研究简易的胃癌普查初筛方法方面作了不少工作,解决了采取胃液的简便方法,建立一系列以潜血为主的检测指标。同果还建立了以询问病史及症状为主的计算机模式。用上述两种初筛方法对自然人群进行胃癌普查一般检出率均在0.1%以上,其中早期胃癌一般也占30%以上。虽然这些普查初筛方法尚有假阴性较高 、漏诊率也不低的缺点,但由于方法简便,花费低廉,籍此可找出宜作进一步检查的高危人群,还是有助于胃癌的早期发现及早期治疗工作的,因此可以在有条件的胃癌高发区加以推广。同时也应进一步研究更为灵敏、更为特异的胃癌初筛检查方法,不断提高普查的效益。
3.3 在日常内镜工作中检出胃癌前病变及早癌
在日常内镜及原因检出的患者中,慢性浅表性胃炎高达70%左右。诊断的早期胃癌患者,大多数患有慢性胃炎或
胃溃疡,除一般的消化道症状外,往往缺乏特异性症状。临床上对持续的、非特异性的胃肠道不适的患者,应积极动员内镜检查,使更多的胃癌患者以及可治愈的早期病变及时确诊。胃镜检查及临床工作中,应注意:(1)无症状和有症状人群中,慢性胃炎的检出率无显著差异,其症状与病理改变两者亦无平行关系,以有胃病状作为胃病判断依据和检查的起点或胃镜普查的初筛条件是不够的;(2)胃镜诊断与病理诊断符合率仅50%~70%,故胃镜诊断时一定要作粘膜活检,尤其慢性萎缩性胃炎的诊断,应以活检后病理诊断为依据。活检必须选择最可能病变之不同部位,以一钳2块取材法采取活检材料,才能了解病变的范围及不同部位病变的轻重程度;(3)胃镜及X线检查时,不能满足于息肉的发现,而应注意胃的其它部位发生胃癌的可能性,并在多次检查中息肉有增大趋势者,应疑有恶变的可能。
3.4坚持病理与临床密切结合,追踪随访各类癌前病变的转归
在条件的单位,对40岁以上曾有过一次胃病而治愈后又复发者应定期作胃镜检查。凡直径大于1cm的息肉及多发性息肉应予切除并定期随访。有人统计息肉切除后的胃癌发生率,5年内为9%,5年后达15%;以前认为胃溃疡的癌变率为5%~10%,近年来发现恶变率不足3%,但注意勿将溃疡性癌误诊为良性胃溃疡。由于H2受体抵抗及质子泵抵抗剂等高效治溃疡 药的问世,溃疡病的手术指征趋严,这个问题显得尤为重要,一定要在溃疡边缘多取几块组织送病理检查并定期随访。对慢性萎缩性 胃炎尤其伴有肠上皮化生及异型增生者,应定期随访并胃镜活检,疑有癌变者,应手术治疗。以残胃的随访,有学者建议:(1)凡40岁之前手术者,术后20年起每年1次;(2)凡40岁之后手术者,术后10年起每年1次;(3)残胃有慢性胆汁返流乾,术后10年起每年1次;(4)残胃有重度异型增生时,应缩短随访间隔;(5)出现上腹部症状时及时作胃镜检查。
3.5应用内镜新技术及放射摄像术,早期检出胃癌
(1)染料散射法( Dye Scattering Method)近年来由于放大型胃镜的出现,内镜可屈部分的缩短及可屈角度的增大,使病变在直视下可放大15~60倍。为了提高纤维内窥镜直视下早期胃癌的识别率,一些学者报告在内镜检查同时向可疑病处喷洒染料,即所谓的色素内镜。最常用的染料为0.2%~0.3%的美蓝。经此方法可发现更细微的粘膜病变,阳性率可达65.8%~80%,但因染色并无特异性,肠上皮化生亦可被染色,故其应用有一定的限制。
(2)超声内镜(Endoscopic Ultrasonogoaphy, EUS)1979年久永等将B型超声与内窥镜结合制成超声内镜。EUS对体腔内病灶探测一次观察到病变的表面和深部及邻近的组织结构,清楚地显示胃肠壁的五层结构,因而可获得 完整的立体概念,对早期胃癌浸润深度的判断具有较大价值。其检查方法可分为气囊法和脱气水充胃法。气囊法指将内镜插入胃后对准预定的探测部位,向气囊注入脱气水5~15ml,使气囊贴着病变部位进行探测。脱气水充胃法即在超声内镜插入胃后,经内镜注入脱气水300~800ml,再将探头浸泡在水中对准观察部位并辅以体位变动来观察病变和摄取断层图像。
(3)放射显像术 近年来X线钡餐造影检查也有很大的进展。例如双重对比造影对粘膜纹理显示不同充盈的投照和控制压力量的加压投照等,可使早期胃癌的诊断率达80%以上。Marugama等报告,现代放射摄像术与内镜检查对早期胃癌的诊断率,经过又盲对比试验,发现两者之间并无显著差异。尽管如此。X线检查仍有漏诊,需结合内镜检查以提高诊断率。
(4)放射免疫显像 (Radio immuno imaging , RII)1980年起应用核素标记肿瘤抗体进行放射免疫显像定位检查已取得可喜的进展。有人试用敏感性、特异性高的胃癌标志物如CA19-9、YH206、LDH/β葡萄糖醛酸酶、胃液CEA、MG7等分泌性抗原的单克隆抗体标记早期胃癌,因特异性不十分理想,且有假阴性及假阳性,故仍处于研究阶段。
3.6更新早期胃癌的概念,对有高度癌变倾向的胃癌前病变严密随访和处理
胃粘膜上皮异型 增生是最直接的癌前病变。目前的问题是对异型增生的分型和分级是人为的,带有较大的主观性,究竟那类那级异型增生更容易癌变,尚缺乏客观依据,如何从众多的癌前期病变检出那些真性癌前病变,一直为常规病理诊断中棘手的难点。近年来的研究表明,通过应用显微分光光度计、流式细胞术和自动化图像分析技术,直接从分子水平对胃粘膜异型增生上皮细胞核DNA含量进行测定,能对病变的性质及发展趋势作为估计,若观察到非整倍体或多倍体的DNA核型,则可能是重要的癌标志。核仁组成区银染色(Ag-NOR)及一些肿瘤标志物如CEA、血型抗原、MG7-Ag、p21、p53等对鉴别胃粘膜的良恶
性病变亦有一定的参考价值。胃蛋白酶原(pepsinogens) 是反映胃粘膜腺体萎缩程度的一个客观指标。胃蛋白酶原Ⅰ(PGⅠ)由胃体部主细胞分泌,PGⅡ则主要由幽门腺产生。在严重腺体萎缩时,PGⅠ分泌成少,PGⅠ/PGⅡ比值下降。PGⅠ血浓度低于20μg/L和PGⅠ/PGⅡ比小于20,表明胃体腺严重丧失,在萎缩的基础上,可能已有异型增生或癌变,日本已将PGⅠ、Ⅱ的检测作为确定胃癌高危人群的标志。反映腺体萎缩的另一个标志是高胃泌素血症(hypergastrinaemia),初步观察发现,高胃泌素血症一般都伴有异型增生。然而,血胃泌素水平正常或低于正常才,并不能保证其不易发生胃癌。
在内镜胃粘膜活检标本中,肠上皮化生十分常见,检出率达20%,60岁以上人群为60%,将所有肠上皮化生都视为胃癌前病变显然是不合适的。七十年人末期以来,大量的临床及实验资料表明,肠上皮化生中只有柱状细胞分泌硫酸粘液的不全结肠型肠化(即Ⅲ型或Ⅱb型肠化)与胃癌的发生关系密切。为提高早期胃癌的检出率,对该型肠化生患者应加以随访和进行干预治疗。
顺便提到,当前对癌前病变及癌的诊断主要依据组织学形态来加以判定。我们认为,所谓的癌前病变可能有两种情况:一类从组织学形态看属于癌前病变,但DNA结构尚无明显异常,或虽有异常但尚未超出细胞本身的修复代偿能力;另一类虽然形态学变化也属癌前阶段,但细胞遗传物质DNA已有显著异常甚至与癌细胞的变化相一致。分子生物学的研究证实,并非基因结构的改变都会导致癌变,基因结构的变化必须达到一定的程度能够产生所谓的转化蛋白,后者再进一步引起基因表达失调,这样才有可能发生癌变。上述第一类癌前病变细胞中的基因异常可能尚未达到透发癌变细胞中的基因异常可能尚未达到诱发癌变的程度,这种病变应为真正意义上的癌前病变。随着对癌前病认识的深入,尤其是分子生物学的迅速发展,肿瘤的病理诊断正从单纯的形态学向形态学与基因诊断相结合的方向转变,对癌的诊断标准也无疑将作重大修改。哪些DNA结构已发生明显异常的“癌前病变”可能将 被纳入癌的范畴,这必将导致胃癌的早期诊断与治疗发生深刻的变化。
4.胃癌的化学预防
预防是控制肿瘤的理想方法。已有找资料证明,饮食习惯、吸烟等环境或生活的因素至少占癌性死亡因素的70%,理论上讲这些死亡因素是可预防干预的。肿瘤预防研究致力于寻找并预防癌的成因,通过预防战略在靶人群中的有效实施从而降低肿瘤发病率。肿瘤的化学预防是八十年代磨损兴的研究领域,是指有一种或多种药物或化合物来预防肿瘤的发生,是近期能降低肿瘤发病率的唯一可行的重要手段。大量的研究表明,化学预防值得大力推进。如果效果确实,它是代价最小、最值得提倡的方法。美国和日本已将肿瘤的化学预防列为国家重点研究课题之一,并在国立肿瘤研究所成立了“癌化学预防和癌控制部”。我国的肿瘤化学预防研究开展虽晚,但已引起了学术界的密切关注,一些肿瘤化学预防课题已列入了“七五”“八五”国家重点攻关科技项目,在食道癌化学预防研究方面具有国际领先水平。
用于肿瘤化学预防的化合物已达2300余种。经体外实验、动物试验或人体初步应用证明有较好效果的约为20~30种(表1)。这些化合物大多属于人体生理所需的物质,如果甲类化合物,维生素B类化合物(核黄素、吡哆醇、氰钴胺、烟酸、叶酸),维生素C,维生素D,维生素E,维生素K,微量元素硒等。我国的中草药及许多天然产物,、食物如荼叶尤其是绿茶,可食用的海草,大葱,大蒜和刺参以及它们的提取物等对许多肿瘤都有预防作用。维甲类化合物是目前研究较深入的肿瘤分化诱导剂。动物实验表明,它可抑制多种组织器官的化学诱生癌。全反式维甲酸在体外能抑制人胃癌细胞株的生长,阻止其在软琼脂中的克隆形成,降低肿瘤细胞非依赖贴壁生长的能力。体内实验该药能抑制胃癌细胞异体移植癌的生产速度。六亚甲基二乙酰胺(NMBA)能使多种人实体癌细胞间正常细胞方向分化 ,使胃癌细胞株SGC-7901增殖受到抑制,生长率下降,倍增时间延长,多倍体染色体数目减少。在国内、国外,HMBA已用于Ⅰ期临床研究,对包括胃癌在内的多种实体癌进行治疗试验。钙调蛋白(calmodulin, CAM)对正常和 肿瘤细胞的生长分化 起重要的调控作用。应用CAM拮抗剂CDZ(calmidazolium)作用于胃腺癌MGC-830细胞系,发现在细胞内CAMP增高、磷酸二酯酶降低的同时,癌细胞的增殖受到抑制,肿瘤细胞有向正常细胞分化的趋势。细小病毒感染肿瘤后可产生溶胞作用,使肿瘤细胞迅速衰亡,但不破坏正常细胞。国内实验证实细小病毒H-1具有强大的胃癌细胞杀伤作用,细胞动力学研究提示其作用环节为阻断S期。饮食管癌高发区人群进行饮食补钙,可使食管上皮异型增生恢复正常。目前一些西方国家已将饮食补钙作为
结肠癌二级预防一项主要措施。新近发现一种CAMP类似物8-氯环磷酸腺苷(8-CL-CAMP)通过调节Ⅰ、Ⅱ型依赖CAMP的蛋白激酶而抑制人类多种肿瘤细胞的生长。体外实验表明,微克分子浓度的8-CL-CAMP对食管鳞癌和胃癌细胞株的生长呈显著的抑制作用, 同时肿瘤细胞内癌基因产物和肿瘤生长因子α(TGFα)亦明显减少。这些研究为包括胃癌在内的恶性肿瘤的防治带来了新的希望。
癌的化学预防是一项非常复杂的工作,涉及的面广,服药时间较长,需要大量的人力、物力、因此,目前进行全民预防尚有很大的困难。每人发生癌瘤的机率是不一样的。癌高风险人群发生癌瘤的机率比一般人群要高得多。高风险人群在全民中只占很小一部分,但绝大多数癌瘤发生在高风险人群中。从这一意义上讲,也没有必要进行肿瘤的全民预防,患 癌高风险人群的化学预防是目前最必要、最经济和最现实可行的肿瘤预防途径。癌高风险人群包括:(1)老年人群(≥50岁);(2)暴露在一定致癌物的人群,这主要指职业癌;(3)因遗传缺陷而造成的患 癌风险人群;(4)治疗后的癌瘤患者;(5)癌前病变或癌前疾患的患者。胃癌高风险人群化学预防范围尚无文献报告。从我国的现实出发,我们认为胃癌化学预防的重点应为伴有胃癌前病变或胃癌前疾病患者;胃癌根治性切除术后患者;在有条件的胃癌高发区可进行全民预防。其中对胃癌前病变和癌前疾病的治疗是降低胃癌发病率的一条重要途径。
至1994年底,国内外文献报告的人体化学预防研究已近50项(表2),其中,对结肠癌、乳腺瘤、
肺癌、食道癌、
皮肤癌、头颈部肿瘤等取得了令人鼓舞的结果。对胃癌的化学 预防研究较少。Blot报告对29000名成人进行化学预防的结果,七组人群分别得到不同组合不同剂量的维生素和矿物质,服药时间为51/4年,结果服用β-胡萝卜素、维生素E和硒复方制剂者,肿瘤的死亡率尤其是胃癌的死亡显著降低。脑
血管瘤的死亡率也下降,但未达的统计学差异。对我国林县3300名食管异型增生患者每日给予高出正常摄入量2~3倍的26种维生素和矿物质,干预治疗组食管癌和胃癌的死亡率较安慰剂组下降了8%。我们应用建立的动物模型,发现两种诱导分化剂维甲酸和丁酸钾对MNNG诱发的大鼠胃粘膜肠上皮化生和异型增生病变有部分逆转及阻断治疗作用。维胺酸和维胺脂是我国合成的新一代维甲类衍生物,具有 高效、低毒等优点。这两种药物对人类胃粘膜异型增生的治疗有效率高达70%~89.3%,而对照组仅为30%~40%。还有作者给20例胃粘膜癌前病变患者服用德诺(DeNol)110mg,每日3次共3~4个月,异型增生消失者16例,减轻者4例;16例中重度肠上皮化生患者,除2例未见变化外,余均消失。中医中药对胃癌前病变的防治具有独特的作用,这方面文献资料较多,并正在进一步积极探索之中。
表1 常用的肿瘤化学预防药物
Agent
Target Sites
Study Phases
Single agents
Retinoids (vitamin A, tretinoin, isotretinoin,
fenretinide)
Many ll-lll
β-Carotene Many ll-lll
Tamoxifen Breast lll
Calcium Cloln llb
Finasteride Prostate lll
α-tocopherol Many ll-lll
Selenium Skin, esophagus lll
Ascorbic acid Esophagus, stomach, colon, cervix ll-lll
N-acetylcysteine UADT, lung, breast, colon, blodder l(United States) lll(Europe)
NSAIDs (aspirin, sulindac, piroxicam,
ibuprofen)
Colon, bladder, skin, breast,
UADT, esophagus, cervix
l-lll
DFMO UADT, lung, skin, breast,
bladder, colon
l-lla
Dithiolthiones (oltipraz) UADT, lung, skin, breast, colon,
bladder
l
Glycyrrhetinic caid Colon, skin, breast l
Garbenoxolone Colon, breast l
DHEA analogs (fluasterone) UADT, lung, skin, colon breast preclinical
Curcumin UADT, lung, skin, colon breast preclinical
Protease inhibitors UADT, lung, colon preclinical
Polyphenols (ellagic ocid) Skin, colon, bladder, esophagus,
breast
preclinical
Organosulfur compounds (S-alyl-l-cysteine) Skin, cervix, colon, esphagus lung preclinical
Fumaric acid Lung, breast, liver preclinical
Phenhexyl isothiocyanate Breast, lung preclinical
Combinations
Vitamin A/β-carotene Lung, *UADT llb-lll
Vitamin A/N-acetylcysteine Lung, *UADT lll-(Europe)
α-tocopherol/β-carotene Lung, *UADT lll
DFMO/piroxicam Colon * l
Fenretinide/tamoxifen Breast * l
Fenretinide/oltipraz Lung, * bladder * preclinical
Fenretinide/β-carotene Lung * preclinical
Fenretinide/DFMO Bladder * preclinical
DFMO/oltipraz Bladder * preclinical
Abbreviations : UADT, upper aerodigestive tract; NSAIDs, nonsteroidal antiinAammatory drugs; DFMO, diAuoromethylornithine; DHEA, dehydroapiandrosterone.
Synergy in NCl in vivo studies
表2 已完成的肿瘤随机化学预防试验
First Autbor
Study Setting
Desing(phase)
No.of Patients
Head and meck
Hong(1986)
Oral leukoplakia
ll
44
Stich(1988)
Oral leukoplakia
ll
65
Han(1990)
Oral leukoplakia
ll(maintenance)
61
Lippman (1993)
Oral leukoplakia
ll(maintenance)
70
Costa (1994)
Oral leukoplakia
ll
153
Hong(1990)
Prior SCC
lll
103
Lung
Heimburger(1988)
Metaplasia (sputurm)
ll
73
Amold(1992)
Metaplasia (sputurm)
ll
150
van Poppel(1992)
Micronuclei(sputurm)
ll
114
Lee (1994)
Metaplasia (biopsy)
ll
87
Pastorino (1993)
Prior NSCLC
lll
307
Colon
Bussey (1982)
EAP
ll
36
McKeown-Eyssen
(1988)
Resected adenoma
ll
137
DeCosse (1989)
EAP
ll
58
Gregoire (1989)
Prior colon cancer
ll
30
Sterm (1990)
Prior FAP
ll
31
Laboyle (1991)
EAP
ll
10
Wargovich (1992)
Resected adenoma
ll
20
Paganelli (1992)
Resected adenoma
ll
41
Alberts (1992)
Resected adenoma
ll
100
Giardiello (1993)
EAP
ll
22
Moclennam (1993)
Resected adenoma
ll
378
Bostick (1993)
Resected adenoma
ll
21
Roncucci (1993)
Resected adenoma
ll
209
Cann (1993)
US male physicions
lll
22,071
Skin
Moriarty (1982)
Actinic keratoses
ll
50
Watson (1986)
Actinic keratoses
ll
15
Kligman (1991)
Actinic keratoses
ll
527
Kilgamn (1991)
Actinic keratoses
ll
455
Moon (1993)
Prior BCC/SCC
keratoses
lll
524
Esophagus/stomach
Geographic high risk
ll
610
Munoz (1985)
(Huixian)
ll
Zaridze (1993)
(Uzbekistan)(oral leukoplakia and/or chronic esophagitis)
ll
532
Blot (1993)
Geographic high risk
(Linxian)
lll
29,584
Li (1993)
Geographic high risk
(Linxian, dysplasia)
lll
3,318
Bladder
Alfthan (1983)
Superficial tumors
(resected)
ll
32
Pederson (1984)
Superficial tumors
(resected)
ll
73
Studer(1984)
Superficial tumors
(resected)
ll
86
Cervix
Byme (1986)
Dysplasia (CIN 2,3)
ll
26
Yliskoski(1990)
Dysplasia (CIN 1,2)
ll
20
Frost (1990)
Dysplasia (CIN 2)
ll
10
Dunham (1990)
Dysplasia (CIN 1-3)
ll
14
De Vet (1991)
Dysplasia (CIN1-3)
ll
278
Butterworth (1992)
Dysplasia (CIN1, 2)
ll
235
Chu (1993)
Dysplasia (CIN1,2)
ll
298
Meyskens (1994)
Dysplasia (CIN 2,3)
ll
301
First Autbor
Intervention *
Outoomet
Head and meck
Hong(1986)
Isotretinoin (1-2 mg/kg/d)
Positive
Stich(1988)
Vitamin A (200,000 IU/wk)
Positive
Han(1990)
Retinamide (40 mg/d)
Positive
Lippman (1993)
Isotretinoin (0.5 mg/kg/d)
Positive
Costa (1994)
Fenretinide (200mg/d)
Positive
Hong(1990)
Isotretinoin (50-100mg/m2/d)
Positive(SPT)
Lung
Heimburger(1988)
Vitamin B12(500μg/d),folic acid (10mg/d)
Positive
(Atypia)
Amold(1992)
Etretinate (25mg/d)
Negative
van Poppel(1992)
β-carotene (20mg/d)
Positive
Lee (1994)
Isotretiinoin (1mg/kg/d)
Negative
Pastorino (1993)
Retinyl palmitate (300,000 IU/d)
Positive(SPT)
Colon
Bussey (1982)
Vitamin C (3g/d)
Positive(polyp)
McKeown-Eyssen
(1988)
Vitamin C(400 mg/d) and E(400mg/d)
Negative
DeCosse (1989)
Vitamin C(4g/d),E(400mg/d), and fiber (22.5gm/d)
Positive(polyp)?/FONT>
Gregoire (1989)
Calcium (1,200mg/d)
Negative(U)
Sterm (1990)
Calcium (1,200mg/d)
Negative(U)
Laboyle (1991)
Sulindoc (300mg/d)
Positive(polyp)
Wargovich (1992)
Calcium (1,200mg/d)
Positive(U)
Paganelli (1992)
Vitamins A(30,000IU/d), E(70mg/d),C(1g/d)
Negative(U)
Alberts (1992)
WBF(2.0 or 13.5g/d), calcium(250 or 1,500mg/d)
Negative(U)
Giardiello (1993)
Sulindac (300mg/d)
Positive(polyp)
Moclennam (1993)
Fat(≤25% of calories), WBF(11g/d),β-carotene (20mg/d)
Negative
Bostick (1993)
Calcium(1,200 mg/d)
Positive
Roncucci (1993)
Vitamins A(30,000 IU/d), C(1g/d),E(70mg/d); lactulose (20g/d)
(vitamins>lactulose)
Cann (1993)
Aspirin (324mg/d)
Negative
Skin
Moriarty (1982)
Etretinate(75mg/d)
Positive
Watson (1986)
Etretinate(75mg/d)
Positive
Kligman (1991)
Topical tretinoin (0.05%)
Negative
Kilgamn (1991)
Topical tretinoin (0.10%)
Positive
Moon (1993)
Retinol (25,000 IU/d)
Positive
Esophagus/stomach
Retinol(50,000 IU/wk),riboflavin(200mg/wk),zinc (50mg/wk)
Negative (dysplosia)
Munoz (1985)
Positive(micronuclei)
Zaridze (1993)
Riboflavin (80mg/wk);vitamins A(100,000 IU/wk),E(80mg/wk),β-carotene(40mg/d)
Negative
Blot (1993)
Multiple vitamins/minerals
Positive
Li (1993)
Multiple vitamins/minerals
Negative
Bladder
Alfthan (1983)
Etretinate (25-50 mg/d)
Positive
Pederson (1984)
Etretinate (50 mg/d)
Negative
Studer(1984)
Etretinate (25-50 mg/d)
Positive
Cervix
Byme (1986)
HLI(0.8×106IU/wk)
Negative
Yliskoski(1990)
HLI(9×106IU/d
Negative
Frost (1990)
IFN-α2b(4×106IU/wk)
Negative
Dunham (1990)
IFN-α2b(6×106IU/wk)
Negative
De Vet (1991)
β-carotene (10mg/d)
Negative
Butterworth (1992)
Folic ocid (10mg/d)
Negative
Chu (1993)
Folic ocid (5mg/d)
Negative
Meyskens (1994)
Topical tretinoin (0.372%)
Negative(CIN2)
Abbreviations. SCC, squamous cell carcinoma; SPT, second primary tumor; NSCLC, non-small-cell carcinoma; FAP, familial adenomatous polyposis; U, labeling indes; WBF, wheat bran fiber; qod, every otheaday; BCC, basal cell carcinoma; CIN, cervical intraepithelial neoplasia; CIN 1, mild dysplasia, CIN 2, moderate dysplasia; CIN 3, severe dysplasio, HL 1human leubocyte interteron; IPN, recombinant interferon.
All trials include a placebo or no-treatment control arm, excepr for 1, which used a β-carotene control arm. 66
An outcome is listed as positive if the intervention was significantly more octive than was the contral ,and regative if the intervention was either inactive or insignificantly more active.
Not significant using a standard statistical analysis(see text).
Significant after adjustment for complicane.
Tretinoin opplied topically over 24 hours by a collagen sponge/cervical cap; 4-day induction, 2-day maintenance (at 3 and 6 months of study).
5.胃癌的三级预防-提高生存率,促进康复
早期胃癌以手术切除为主。胃癌一旦出现临床症状,大多属于中晚期,应采用综合治疗措施。除力争施行根治手术外,对侵及粘膜下层、淋巴结转移者应辅以化疗,或免疫化疗。癌肿已侵及周围组织或广泛淋巴结转移者,应争取手术切除原发与转移病灶,并根据患者的不同情况,辅以淋巴化疗、手术辅助化疗、术后早期腹腔内化疗、术后早期腹腔内温热灌注化疗等。对一些无法手术切除的胃癌患者,应争取通过术前化疗或术前动脉导管栓塞化疗或内镜下化疗,变大胃癌为小胃癌,变不能切除的胃癌为可切除胃癌。大剂量化疗联合自体骨髓移植为晚期胃癌的治疗提供了新的途径。对确无法手术者,亦应采取化疗、放疗、免疫疗法、中西医结合疗法,根据不同病期采取相应措施,促进康复,改善生活质量,提高生存率。