宿主对胃癌的免疫反应

    尽管肿瘤的抗原性对宿主来说一般是比较弱的，但仍然可能引起一定的免疫反应。这种反应是比较复杂的，是多方面协同起来，配合起来同保瘤作斗争的。从而抑制甚至消灭肿瘤的发生发展。但是目前这方面的研究结果还是不全面的，有些结果是不甚明确，有时是相互矛盾的 

    细胞免疫 
    细胞免疫的研究迅速发展以来，很快就发现肿瘤免疫与细胞免疫的关系极为密切。淋巴细胞、巨噬细胞都有对肿瘤细胞的抑制及杀伤能力。 

    淋巴细胞 
    从病理形态上看，有的报告指出，肿瘤邻近的淋巴结， 若有明显的淋巴细胞增生，肿瘤组织中有大量淋巴细胞浸润，肿瘤发展比较慢，远处转移比较少，病人的存活时间比较长。胃癌的资料证明，胃癌周围的淋巴结呈明显的滤泡增生，滤泡数目增多，生发中心大而明显，增生的滤泡不但位于皮质，而且可见于髓索，但淋巴细胞的活性受到一定抑制，一般处于非活化状态。 

    T淋巴细胞：将幼年动物的胸腺切除后，肿瘤的发生率和接种肿瘤的成功率升高。将人胃组织接种在没有胸腺的裸鼠腋下或肾周围可以生长，但接种在一般小鼠体中则不能生长，也说明T细胞缺失，失去对抗肿瘤的细胞免疫，容易生长肿瘤。许多实验证明，T淋巴细胞致敏后，能杀伤抑制肿瘤细胞。在体外培养中能抑制附近的瘤细胞生长，对瘤细胞有细胞毒性作用。T淋巴细胞对肿瘤的反应过程大致如下：T淋巴细胞接受抗原刺激，或通过巨噬细胞接受抗原刺激后，T淋巴细胞即被致敏，并发生增生转化反应，变为淋巴母细胞，并进一步分化成淋巴细胞，若再接受抗原刺激就可能释放效应物质。即各种淋巴因子。 

    释放的淋巴毒素可以直接溶解并杀伤瘤细胞，T淋巴细胞在培养中可使相应瘤细胞溶解。释放的促分裂因子、转移因子，能致敏更多的淋巴细胞，动员它们参加抗肿瘤的战斗。释放的影响巨噬细胞的因子，能使巨噬细胞集聚在肿瘤的周围，并使巨噬细胞激活起杀伤肿瘤细胞的作用。所以T淋巴细胞不但自己能杀伤肿瘤细胞，还能动员、帮助其他细胞间接的杀伤肿瘤细胞。淋巴细胞释放的肿瘤坏死因子 ，就有直接杀伤肿瘤细胞的作用。此外，淋巴细胞释放的淋巴因子如白细胞介素Ⅱ（Inter-Leukin Ⅱ）又能增强淋巴细胞杀伤瘤细胞的能力，即为LAK细胞。 

    T淋巴细胞怎样导致肿瘤细胞溶解(Cytolysis)?致敏的T淋巴细胞（T.Killer）可以特异地直接杀死肿瘤细胞，而且并不需要补体参加。有人拍了缩时电影，把淋巴细胞杀死肿瘤细胞的全过程显示了出来。首先淋巴细胞要同靶细胞紧密接触，可能淋巴细胞上有抗原受体。而溶解靶细胞的作用，还受细胞内CAMP及CGMP的调节，所以兴奋β受体的物质，如果丙肾上腺素等使CAMP升高、CGMP减少的物质都可抑制肿瘤细胞溶解。刀豆素（Cytochalasins A和B）以及秋水仙素(Colchicine)可抑制微丝微管形成，同样可以抑制细胞溶解。抗靶细胞血清通过封闭的作用，也可以抑制细胞溶解。 

    淋巴细胞与靶细胞接触后，靶细胞膜的通透性逐渐增加，K＋外溢，Na＋离子进入，细胞吸水性增强，细胞肿胀，最后细胞破裂，大蛋白分子外溢，如Cr51结合的蛋白，可以从细胞内向细胞外释放。肿瘤细胞被T淋巴细胞杀伤主要是通过细胞肿胀溶解实现（Cytolysis）,由脾脏释出的T淋巴细胞也是通过这种方式使胃癌细胞溶解的。 

    至于靶细胞的破坏是否由于淋巴毒素？这个问题是有争论的。许多实验指出，靶细胞的杀伤是由于淋巴毒素的作用，但也有实验不支持这种说法，如淋巴毒素的作用是非特异的，为什么不杀伤附近的其他细胞？有人指出杀伤作用必须发生在淋巴细胞与靶细胞接触的情况下，可能此时抗原受体与抗原接触，是对开始溶解的必要环节起了扳机作用（Triggering）。 

    B细胞及裸细胞（Null ）问题：B淋巴细胞的作用尚不肯定，一般认为B细胞对肿瘤细胞无直接杀伤作用。它要转化为浆细胞，通过浆细胞产生抗体来发挥作用。但近来开始有人证明，有的病人的B细胞也对肿瘤起细胞毒作用。此外还证明有的淋巴细胞与抗体协同作用也能显示杀伤瘤细胞的作用，这种细胞被称为依赖抗体的淋巴细胞（ADL），因为它自己是非特异的，但需要特异性抗体协助。最近认为它是一种非B非T细胞，表面没有B细胞及T细胞的主要标志，称为裸或零细胞（Null）。也有人认为它是一种尚未分化的淋巴细胞，是T、B细胞的前身。也有人称它为杀伤细胞（Killer）。这种细胞表面特点是有Fc受体，能与免疫球蛋白的Fc端结合，并使其Fab端与靶细胞结合，以发挥细胞溶作用。 

    自然杀伤细胞（Natural Killer cell）：最近发现了一种与T杀伤细胞及裸细胞不同的杀伤细胞，称自然杀伤细胞，它来源于骨髓，直接释放入血液中，并可定位于脾脏，在淋巴结和胸腺中未曾发现，在形态上它多为一种大面有胞浆颗粒的淋巴细胞，又称LGL细胞(Large grenular lymphocyte)，它不用致敏就有明显的杀伤肿瘤细胞的作用，是肿瘤免疫及监视功能 的重要成分。 

    NK细胞抗肿瘤的机理可能经过三个步骤：（1）NK细胞与靶细胞结合，NK细胞表面有识别靶细胞的受体，而靶细胞表面有被受体识别的决定簇；（2）靶细胞刺激NK细胞释放NK细胞毒性因子；（3）NK细胞毒性因子与靶细胞结合，促使某些酶发生变化，导致靶细胞溶解。为什么正常细胞不受NK细胞攻击呢？研究发现，身体中有一种抑制细胞，可产生一种对抗NK毒性因子的物质。此外，干扰素等有扩大NK细胞对肿瘤细胞的杀伤活性。以上因子都可对NK细胞进行调节，使之正确发挥免疫监视的作用，清除突变细胞。肿瘤组织内浸润的淋巴细胞中有23％为NK细胞。 

    巨噬细胞 
    巨噬细胞即网状内皮细胞，包括血内的大单核细胞，组织中的组织细胞，肝、脾、淋巴结、骨髓中的血窦壁等处的一些细胞，它们不但有吞噬能力，而且能吞噬较大的物体如细胞等，即有巨噬能力，综合起来称巨噬细胞系统。 

    巨噬细胞的抗肿瘤作用愈来愈受到重视。从病理形态上看，肿瘤邻近淋巴结，若处于组织细胞增生状态，即大量组织细胞充满在淋巴窦中，称为窦性组织细胞增生，则肿瘤转移少，病人存活时间长。有的组织中，大单核细胞浸润多者比浸润少者转移的可能性少。 

    许多动物实验将动物的免疫巨噬细胞与瘤细胞按一定比例接种动物时，免疫巨噬细胞有明显的抑制肿瘤作用。特别将免疫巨噬细胞与抗血清同时应用，有时可以基本上抑制某些肿瘤的生长。有的还证明从肿瘤组织内分离出来的巨噬细胞，抗肿瘤的作用尤为明显。 

    巨噬细胞怎样发挥抗肿瘤作用？巨噬细胞首先要同肿瘤细胞接近，在这方面巨噬细胞要T淋巴细胞的帮助，有的还要抗体的帮助才能接近并识别瘤细胞。致敏淋巴细胞释放巨噬细胞趋化因子（MCF），促使巨噬细胞向病灶游走，到达病灶后，又要致敏淋巴细胞产生的移动抑制因子（MIF），使它聚集在肿瘤附近。再经过巨噬细胞的活化才能发挥作用。巨噬细胞活化的过程，可能分为两步：第一步是武装阶段，致敏淋巴细胞释放特异的巨噬细胞“武装因子”（MAF），把巨噬细胞特异地“武装”起来。武装起来的巨噬细胞就有了对瘤细胞的特异的毒性作用，但还未开始行动。第二步是激化阶段，应当是武装起来的巨噬细胞在激活因子的作用下转变为激活的巨噬细胞，对瘤细胞发起作用。 

    巨噬细胞怎样具体地杀伤瘤细胞呢？有人认为免疫巨噬细胞可以产生一种特异的细胞毒素，对瘤细胞直接起细胞毒作用。有人认为巨噬细胞能从它的溶酶体中，释放各种分解酶，溶解破坏瘤细胞。此外，巨噬细胞有强大的吞噬能力，可以吞噬细胞，特别是吞噬已经死亡的瘤细胞，从而发挥清除死瘤组织的作用。 

    将胃癌组织用胶原酶消化，用不连续密度梯度离心和纤维连结素粘附方法，吴开春、张学庸等从胃癌标本中分离得到巨噬细胞。胃癌分化越高，其巨噬细胞含量越高。但其对胃癌细胞的毒性和杀伤，远较血内在单核细胞为弱，说明胃癌组织中浸润的巨噬细胞处于一种非激活状态，即受抑制的状态。但经胃癌单克隆抗体处理，或经脂多糖等激活剂刺激，其免疫活性可得到恢复。巨噬细胞也是一种抗体依赖并有毒性的细胞之一（ADCC）。 

    除上述细胞外，中性粒细胞、血小板以及胚胎肝细胞于体外，在特异性抗血清的协助下，也可能杀伤肿瘤细胞。 

    体液免疫 
    早在本世纪初，有人想利用体液免疫抗体与肿瘤细胞结合的能力所产生的导向作用治疗肿瘤，但长期没有进展。细胞免疫被发现后，人们认为肿瘤免疫主要是细胞免疫，单克隆抗体的问世，又使人们对抗体的作用开始重视。一般肿瘤宿主中，细胞毒性抗体的效价很低。血中抗体的水平和以下因素有关：①与肿瘤的类型有关，黑色素瘤、神经母细胞瘤以及各种肉瘤的病人，其血清中的细胞毒性抗体效价较高；②与肿瘤发展阶段有关，肿瘤在发展时效价低，切除肿瘤后效价上升如有复发，效价又重新下降。这种波动情况可能因肿瘤存在时，释放大量抗原，吸收抗体形成复合物所致。目前认为有四种类型的抗肿瘤抗体。 

    细胞毒性抗体 
    肿瘤抗体，对肿瘤细胞一般并无毒性作用，即使单克隆抗体，如胃癌单克隆抗体MGb2与胃癌细胞一起培养也不表现毒性作用，甚至加入一定量的补体也并无明显毒性。但有的抗体加入补体后，在体外能溶解癌细胞。抗体对肿瘤的杀伤作用，往往需要与细胞免疫相结合。有细胞毒性的抗体，多数是抗体交联了某种抗肿瘤药物或放射性核素，才呈现显著的细胞毒性作用，如MGb2－蓖麻素等。 

    依赖淋巴细胞的抗体 
    依赖淋巴细胞的抗体（LDA）这种抗体单独不发生作用，如前所述它要与淋巴细胞（依赖抗体的淋巴细胞）协同才能发挥细胞毒性作用，这种抗体一般为IgG，其作用方式，可能是这样的，Ig的Fab部分与瘤细胞结合才能使巴细胞发挥细胞毒性作用。所以可以考虑称为一种嗜淋巴细胞抗体。 

    嗜吞噬细胞性抗体 
    实验证明巨噬细胞和抗体一起应用，能对某些肿瘤起显著的抑制作用，而单独使用就毫无作用。这种能与巨噬细胞起协同作用的抗体称为嗜巨噬细胞抗体。其作用的过程也认为是Ig的Fc部分与巨噬细胞的受体相结合，从而发挥溶细胞作用。可能是三者结合后，巨噬细胞的溶酶体释放蛋白溶解酶损伤瘤细胞。 

    独特性抗体 
    抗体分子的可变区，不但能与相应抗原发生特异性结合，而且由于它们都有新的氨基酸序列，可起到抗原的作用。这咱能诱发异种、同种异 体甚至自身产生的相应抗体的决定簇，称为抗体的独特型（idiotype,Id）决定簇，带有Id的抗体称为独特型抗体（idiotype antibody, Id或 Ab-1）。它作为抗原可以诱发抗体，即抗独特型抗体（anti-idiotype antibody ,anti-Id或Ab-2）Ab-2可与Ab-1结合，起调节Ab-1的作用。Ab-2进一步诱发的抗体为Ab-3。Ab-2的作用类似用肿瘤抗原，Ab-3就有抗肿瘤的作用。 

    具有内影像的抗－Id可抑制肿瘤。有人用单克隆抗体（Id Ab-1）治疗胃癌或肠癌，病人血中产生Ab-2，Ab－2类似抗原，右起主动免疫病人的作用，有时临床上肿瘤有消退。同理把结肠癌的抗体（id）免疫山羊，产生模拟肿瘤抗原的Ab-2。将Ab-2再免疫家兔，产生Ab-3，Ab-3可与抗原结合，在补体参加下可溶解瘤细胞。临床上用以治病30例病人，其中1／3患者的临床症状明显改善，如此等等都是抗肿瘤的治疗措施。 

    细胞免疫及体液免疫,虽然分别都有抗肿瘤的作用，但是在实际情况下可能主要是协同起来，才发挥了更大的作用。巨噬细胞和T细胞接受抗原进行处理，帮助B细胞产生抗体。抗体又可帮助淋巴细胞及巨噬细胞识别靶细胞，形成同瘤细胞的桥梁，使它们发挥细胞毒性作用。就是细胞免疫的内部作用也是协同的，淋巴细胞要巨噬细胞的帮助才能接受抗原的刺激，而巨噬细胞又在致敏淋巴细胞产生的淋巴细胞因子作用下发生趋向、集聚、激活。以上这些是最近十年研究的初步结果，可以推想，实际上它们的作用和关系，在体还要复杂得多，如胃癌等组织中有大量的淋巴细胞浸润，其中多数为CD8（65％），都有待进一步研究和揭露。 

    从以上具体的作用也不难看出，免疫功能对肿瘤发生发展的深刻影响。首先正常的免疫功能有抑制肿瘤发生发展的作用，所谓免疫监视是在理论基础的，它指的是免疫对恶变细胞的抑制及清除作用，使肿瘤不能发生，或者将其消灭在萌芽状态。肿瘤一旦发生了就抑制生长，限制其转移，甚至使个别肿瘤发生自行消退。反之，在免疫功能降低的情况下，肿瘤的发生率就升高。目前认为肿瘤在幼儿及老年人发生率高的原因就是因为免疫功能不完善及免疫功能衰退。在青壮年，若长期使用免疫抑制剂、抗淋巴细胞血清时，肿瘤发生率可比一般高几十倍，甚至近百倍，此外有细胞及体液免疫缺陷病者，肿瘤的发生率也高，发生率为2％－10％。但也有人指出，在以上情况下，仅恶性淋巴瘤的发生率显著增高，而其他恶性肿瘤的发生率并无明确的升高。