细胞周期研究为癌症诊治带来新希望

    今年的诺贝尔生理学或医学奖获得者在细胞周期控制方面取得了重大发现。他们鉴定出调节所有真核生物包括酵母、植物、动物和人类在内的生物细胞周期的关键分子。这些发现对细胞生长的所有方面都有很大影响。细胞周期控制缺陷可能导致染色体的改变，这可见于癌细胞。从长远角度，它可能为癌症治疗开辟新的途径。

    美国西雅图Fred Hutchinson癌症研究中心Leland Hartwell（出生于1939年），因发现控制细胞周期的特异的基因而荣获该奖。这些基因之一称为“启动”基因，它在控制每个细胞周期的第一步骤中起关键作用。Hartwell还引入了“关卡”的概念，它对理解细胞周期有很大帮助。

    伦敦帝国癌症研究基金会Paul Nurse（1949年出生）采用分子和遗传学方法鉴定、克隆出细胞周期的关键调节基因之一——细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）。他的研究表明，在进化中CDK的功能是高保真的。CDK通过其他蛋白的化学修饰（磷酸化）使细胞周期从一个时相进入另一个时相。

    Leland Hartwell 出生于1939年，1961年毕业于美国加州理工学院，1964年在麻省理工学院获博士学位。美国西雅图Fred Hutchinson癌症研究中心主任。1998年曾获Albert Lasker 基础医学奖。

    伦敦帝国癌症研究基金会Timothy Hunt（出生于1943年）因发现细胞周期蛋白而获奖。细胞周期蛋白具有调节CDK的功能。他的研究表明，细胞周期蛋白在每次细胞分裂中可周期性降解。这一机制对细胞周期的控制很重要。

    Paul Nurse 出生于1949年，1970年毕业于英国伯明翰大学，1973年在东Anglia大学获博士学位。英国帝国癌症研究基金会主席。1998年获Albert Lasker 基础医学奖。

    Timothy Hunt出生于1943年，1964年毕业于英国剑桥大学，1968年在剑桥大学获博士学位。 ICRF Clare Hall实验室首席科学家。1993年获乔治华盛顿大学Abraham White科学进步奖。

    瑞典卡罗林斯卡研究院Ringborg教授说，Hartwell、Hunt和 Nurse在了解细胞如何分裂研究中取得了突破，细胞分裂是癌症发病机制的基本步骤，细胞如何分裂对于将来大多数癌症治疗很重要。

    酵母细胞的细胞周期基因
    在20世纪60年代末Hartwell就认识到采用遗传学方法研究细胞周期的可能性。他使用面包师用的酵母——酿酒酵母作为模式系统，并证实这一系统适合细胞周期研究。在1970—1971年用大象作了系列实验，他分离出控制细胞周期基因有突变的酵母细胞。采用这种方法他成功地鉴定出多达100种与细胞周期控制相关的特异基因（细胞分裂周期基因，CDC基因）。Hartwell设计用这些基因之一——CDC28控制通向细胞周期G1期的第一步骤，即启动。

    另外，Hartwell还研究了酵母细胞对放射线的敏感性。根据他的发现，他引入关卡这一概念，即意味着当DNA受损时，细胞周期停止。其目的是在细胞不断进入下一周期时相前有时间对DNA进行修复。后来Hartwell延伸了关卡的概念，包括控制细胞周期时相之间正常的次序。

    Paul Nurse延续了Hartwell的方法，采用遗传学方法研究细胞周期。他使用一种不同类型的酵母——裂殖酵母作为一种模式生物。这种酵母与酿酒酵母不同，因为在10亿年前的进化中彼此分离。

    在20世纪70年代中期，Nurse发现酿酒酵母CDC2基因。他的研究发现，这种基因在控制细胞分裂中（G2→M）起关键作用。后来，他发现CDC2还有许多功能。它同Hartwell早年鉴定出的酿酒酵母启动基因（控制G1→S）相同。后来研究发现CDC2基因能调控细胞周期的不同时相。1987年Nurse分离出人对应的基因，后来称为CDK1（细胞周期蛋白依赖性激酶1）。这种基因编码一种蛋白，它是细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）类的一种蛋白。Nurse的研究表明，激活CDK依赖于可逆性磷酸化。这些磷酸化集团与蛋白相联或分离。根据这一发现，在人类发现了6种不同的CDK分子。

    细胞周期蛋白与细胞周期
    Tim Hunt在20世纪80年代初首次发现细胞周期蛋白分子。细胞周期蛋白在每一细胞周期都生成和降解。它们被命名为细胞周期蛋白是因为在细胞周期中这些蛋白的水平呈周期性变化。这些蛋白与CDK分子结合，调节CDK的活性和选择性磷酸化蛋白。采用海胆作为模式系统发现，细胞周期蛋白的发现是由于Hunt发现这种蛋白在细胞周期有周期性降解的结果。周期蛋白降解是细胞周期控制机制的重要环节。Hunt后来在其他物种也发现有细胞周期蛋白，并发现在进化中保存下来。今天在人类已发现有10种不同的细胞周期蛋白。

    在细胞周期中CDK的量是稳定的，但由于细胞周期蛋白的调控功能，其活性是可改变的。CDK和细胞周期蛋白可使细胞周期从一个时相进入另一个时相。CDK分子可比作一台发动机，细胞周期蛋白则是齿轮箱，控制发电机空转运行或使细胞在细胞周期中向前循环。

    研究发现的应用前景
    绝大多数生物医学研究领域可从这些基础研究的发现中受益。这些发现在许多领域有广阔的应用。它对于了解癌细胞染色体如何发生不稳定性很重要。这些发现还表明，CDK分子和细胞周期蛋白基因有致癌作用。CDK分子和细胞周期蛋白在细胞周期中与抑癌基因（如p53和Rb）产物结合。

    在细胞周期方面的发现将应用于肿瘤的诊断。有时发现在人类肿瘤中CDK分子和细胞周期蛋白水平升高，例如乳腺癌和脑肿瘤。现在临床试验已经开始使用CDK分子抑制剂。