三氧化二砷注射液治疗中晚期原发性

    肝胆癌的临床研究
    残军秦叔速何泽明王琳陈映霞邢志坚刘秀峰
    【摘要］目的评价三氧化二砷（幼儿）治疗原发性肝胆癌的疗效和不良反应。方法中晚期原发性肝胆癌共对例，其中肝癌四例，胆囊癌4例。单药A勿几注射液 15 lug，静脉滴注，l次／d，连用14－ ZId
为一周期，间歇 2周重复。结果总缓解率匕．2％，其中原发性肝癌 PR 4例，NC ZI例，PD 4例。缓解率 13．8％；胆囊癌 CRI例，NC 2例，PDI例。主要不良反应为轻度的骨髓抑制和肝功能损害。结论峻局治疗原发性肝胆癌有较好疗效，不良反应少，值得进一步深入研究。

    肝肿瘤／药物疗法；胆囊肿瘤／药物疗法；三氧化二砷／治疗应用 原发性肝胆癌的恶性程度高，生长迅速，大多数患者确诊时已属中晚期，无法手术，介入化疗十肝动脉碘油栓塞术及药物治疗是主要的治疗手段，但常规药物化疗疗效差，患者生存期短。为此，我们自1996年始开展了三氧化二砷（烟比邮疗原发性肝胆癌的系统性实验研究，1998年将ASZO3注射液用于临床治疗，并取得较好疗效，现报告如下。

    材料与方法
    1．病例选择：经组织学和（或）细胞学确诊的原发胜肝胆恶性肿瘤患者；对原发性肝癌未取得病理学依据者，需完全符合国内统一规定的临床诊断标徽’’」；年龄在18－75岁；有可测量和（或）可评价的客观观察指标；预计生存期＞2个月；ills评分＞50分；治疗前心、肝、肾功能基本正常；无砷类药物过敏史；对可观察病灶在6周内未进行抗肿瘤治疗；无手术或动脉介入治疗指征，或介入治疗后失败出现新病灶者；获得患者或家属的同意并签署知情同意书。 2．临床资料：本组对例均为住院患者。男性29例，女性4例。年龄28一刀岁，中位年龄别岁。

    29例原发性肝癌中，男性刀例，女性2例。年龄28一刀岁（中位年龄48岁）。其中12例原发性肝细胞肝癌经组织学和（或）细胞学确诊，厂例通过临床病史、AFP和影像学依据确诊。临床分期为回期 8例， m期 ZI例。 AFP阳性（＞ 20尸y。20例，阴性9例。amsxg阳性zz例，阴性7例。初治5例，复治及例，其中22例曾经多次肝动脉介入治疗后无效或复发，l例曾应用羟基喜树碱、足叶乙咸、四氢叶酸钙和氛腺略墟组成的联合方案（HELF方案）静脉化疗，l例经康莱特、华瞻素注射液等中药治疗后病情进展。
    4例原发性胆囊癌患者全部为姑息性手术后复治的患者，均有组织学诊断。男性2例，女性2例。年龄扬。68岁（中位年龄另岁）。病理类型分别为乳头状管状腺癌1例，低分化腺癌2例和秘液腺癌1例。按国际抗癌联盟（U’’IC）分期标准，Ill期2例，IV期2例。

    3．治疗方法：将 0． l％ ASZO。注射液匕m把加入500 nd的生理盐水或 5％葡萄糖液中，缓慢静滴 3 h以匕，l次／d，连用14－ZId为一周期，间歇2周重复。
    4．评价标准：按照WHO实体瘤疗效评定标准（198年）分为完全缓解（C）、部分缓解（PR）、无变化（N）和进展（P）。生活质量根据Karnofsky（KPS）评分评估，以治疗后较治疗前增加＞10分者为改善，减少＞10分者为下降，变化＜10分者为稳定。不良反应按照WHO抗癌药物急性与亚急性毒性反应分级标准进行观察。
    5．统计学处理：采用／检验，以P＜0．历为差异有显著性，P＜0．of为差异有极显著性。

    结果
    l．疗效：本组有1例患者因治疗第6天L消化道出血而暂停治疗，经对症处理，出血控制后完成1周期治疗；其余患者均按要求完成峋已注射液治疗2周期以上，平均2．对周期如一门周期人在对例可评价疗效的患者中， CRI例， PR 4例， NC 24例，PD 4例，缓解率（C＋ PR）为 15． 2％。在 29例原发性肝癌中，PR 4例，NC ZI例，PD 4例，缓解率为 13．8 ％，缓解时间 3－ 28个月（中位缓解时间 5个月）。4例胆囊癌中，CRI例（缓解时间为 8个月），NC 2例，PDI例。有1例合并多发性骨转移和左上腹皮下软组织转移的原发性肝癌患者，用药后左L腹软组织包块逐渐缩小，一般状况好转，至第1周期用药结束，包块较治疗前缩小朋． 3％，但停药 1周后包块又渐增大，再次用药又见明显缩小。因对该患者骨转移灶未见疗效，用药后出现新的骨破坏灶，评价客观疗效力PD。
    2．生活质量：从KPS评分的变化来看，全组用药后生活质量改善 11例（33． 3％），稳定 16例（48．5％），下降仅6例（18．2％）。值得注意的是，在本组9例（31．0％）合并显著肝区疼痛的原发性肝癌患者中，有6例在用药后肝区疼痛消失；l例胆囊癌肝转移伴肝区疼痛的患者止痛有效。本组通常用药后2－sd内显现止痛效应，停药后仍能维持2周以L。
    3．影响疗效的因素：因胆囊癌仅4例，例数较少，故仅对影响29例原发性肝癌疗效的因素进行分析。结果显示，回期患者有效率高于Ill期患者，HBSAg阴性患者有效率高于HBSAg阳性患者，但各比较组间差异无显著性一＞0．05，表1）。
    4．不良反应：主要表现为骨髓抑制和肝功改变；少数患者合并恶。心呕吐和药物热，主要为1－11度；偶见手足末端麻木感、便秘或腹泻。此外，在治疗过程中，18例（5．5％）患者有不同程度的肠胀气和腹胀感；6例患者（18．2％）用药后有口干；4例患者（ 12． l％）轻度乏力； 2例患者（ 6． l％）治疗后出现轻度的面部浮肿，口服利尿剂后消失，未影响继续用药；l例（3．0％）治疗前心电图正常的患者治疗后复查出现11、Ill和avF导联部分T波改变。上述不良反应经对症处理后均能消失或好转，不影响继续用药，且停药后均为可逆。全组未见W度毒R版应，元治疗相关性死亡（表2）。

    我国江苏省是原发性肝癌的高发区，发病率和死亡率均居全球之首，而胆道肿瘤的发病率也有上升趋势。由于其起病隐袭，恶性程度高，手术切除率低，预后极差。大多数肝胆癌在确诊时已达中晚期，失去手术时机，肝动脉介入治疗十选择性肝动脉碘油栓塞及药物治疗是主要治疗手段。但由于这类肿瘤普遍存在多药耐药性，迄今仍缺乏高效低毒的治疗药物，以致全身化疗疗效较低。为此，探索相对有效且又容易被大多数患者耐受的药物成为临床当务之急。
    A内地系中药砒霜的主要成分，其药用历史悠久。长期以来，砷制剂无论在东西方都被认为属于剧毒物质，并有致癌、致畸及致突变作用。作为"以毒攻毒"的典型代表药物，我国自古就有应用砒霜等砷类中药治疗包括肿瘤在内的多种恶性疾患的记载。20世纪70年代初，哈尔滨医科大学附属医院的学者们根据民间验方，应用砒霜、轻粉和赠酥等制成了713注射液，后又逐步精纯为"癌灵一号"，即单一的A22比注射液，用于治疗急性早幼粒细胞白血病（APL），疗效突出。据报道，静脉滴注ASZO3注射液，对APL初治患者有效率高达90％，复治患者疗效仍达70％左右卜」。ASZO3主要是通过诱导白血病细胞凋亡和分化而发挥作用卜］。目前，细地注射液已通过严格的临床试验，作为国家二类新药于1999年正式上市销售，美国rpA也于不久前特批该药L市。
    我们从1996年始开展了ASZO。治疗实体肿瘤，主要是原发性肝胆癌的实验和临床研究。实验结果表明，A一凡在体内外对人和小鼠的肝癌细胞均有明显的选择性抑制作用，并可延长用药组荷肝癌小鼠的生存时间。其抗癌作用机理多样，除对肝癌细胞的原浆毒作用和诱导凋亡作用外，还可见到对肝癌细胞端粒酶的抑制、血管内皮生长因子表达的抑制、细胞周期的调控和多个癌基因及抑癌基因表达的调节等卜一副。我们在实验研究基础上，进一步开展了细岛治疗肝胆系肿瘤的临床研究。本组结果表明，ASZO3注射液单药对中晚期原发性肝胆癌的总有效率达15．2％，疗效确切，且对部分肝区疼痛的患者有显著的镇痛作用。
    以往认为砷剂为剧毒物质，口服少许即可能导致急性出凝血机制障碍而死亡。但近年来国内外应用ASZ地注射液治疗白血病患者已达数千例，结合我们的临床经验，静脉滴注该药限定剂量，不良反应较小，患者耐受性良好。本组病例未见w度毒性反应，有1例晚期巨块型原发性肝癌患者，迄今为止已用AsZO3注射液治疗2年8个月，共12个周期，累积剂量达3 850 mp，亦未见明显的慢性砷中毒表现，患者一般状态良好，生活自理，KPS评分为100分，至今已生存3年8个月，肝癌病灶与治疗前相比，维持PR状态达2年以上。我们还在临床探索过多种非胃肠道给药途径，包括静脉注射、肌肉注射、瘤体注射、动脉介入及腔内给药等，均未见严重毒性。这是否与采用注射给药法避开了细地在胃肠道内引起某种化学变化而加重毒性有关，尚待研究揭示。

    ASZ已治疗原发性肝胆癌安全有效，不良反应少，有～定的临床应用前景，但对其最适合的临床给药途径刷量、时间、疗程和联合用药等问题，还有待于进一步深入研究。