食管癌NCCN临床指引2004.1中文版

    1 概述
    上消化道肿瘤（指那些起源于食管、胃食管连接处和胃的）是全世界的一大健康问题。据估计，2004年美国大约新增36960例上消化道肿瘤病例，约有25080例死亡。在过去15年中，美国上消化道肿瘤病例的发生位置有明显变化。在欧洲的某些地方也观察到上消化道肿瘤组织学和发生位置的变化。在西半球国家，最常见的食管癌发生位置是食管下1/3段，常常包括胃食管连接处。

    2 食管癌的流行病学
    食管癌是全球第九大恶性疾病，在全球许多地区流行，特别是在发展中国家。食管癌是发病率差异最大的疾病之一。高发地区和低发地区的发病率相差达100倍。“食管癌发病带”从中国东北部延伸至中东地区，其中包括伊朗的里海地区，中国北部的湖南省（原文如此，译者注），和前苏联的许多加盟共和国，南非特兰斯凯地区（南非东南部，译者注）也是高发区。在美国食管癌少见，仅仅占所有恶性疾病的1.5%和所有消化道肿瘤的7%，发病率达到每年每100000人3.5例，2004年预计大约有14250例新病例和13300例死亡病例。
    尽管在食管癌高发区鳞癌最常见；但是在食管癌非高发区，腺癌却是最常见的食管癌，如北美洲和许多西欧国家。食管鳞癌男性多于女性，并且与吸烟、饮酒有一定关系。食管鳞癌的病人常常有头和颈部癌肿病史。诊断为腺癌的病人多数是白人（比鳞癌的病人多），并且与吸烟、饮酒的关系不大。Barrett 食管、胃食管反流、食管裂孔疝常常与腺癌有关。

    3 分期
    食管癌新的分期在AJCC（美国癌症联合委员会）原有TNM分期基础进一步修改而来的。病人预后与初诊时的临床分期相关。虽然随着影像学的发展，包括EUS（食管内镜超声）术前分期正确性有一定提高，但是术后病理分期仍为金标准。在西方国家（如北美和所多西欧国家），没有开展早期食管癌筛选工作，食管癌一般都在晚期的才得到诊断。诊断时，近50%的病人已经超出肿瘤原发灶局部，近60%的病人局部病灶不能完全切除，近70-80%切除标本在相关的淋巴引流区域出现转移。因此，临床医生要处理的新诊断病人往往都是相对较晚期的。
 
    TNM分期第六版（2002版）
    食管癌的T分级标准：
    TX：原发肿瘤不能测定
    T0：无原发肿瘤的证据
    Tis：原位癌
    T1：肿瘤侵及粘膜固有层或粘膜下层
    T2：肿瘤侵及肌层
    T3：肿瘤侵及食管纤维膜
    T4：肿瘤侵及邻近器官
    食管癌的N分级标准：
    Nx: 区域内淋巴结不能测定
    N0：无淋巴结转移
    N1：区域淋巴结转移
    食管癌的M分级标准：
    Mx:远处转移不能测定
    M0：无远处转移
    M1：有远处转移
    胸上段食管癌:
    M1a 颈淋巴结转移
    M1b 其它远处转移
    胸中段食管癌:
    M1a 没有应用
    M1b 非区域淋巴结发生转移，和（或）其它远处转移
    胸下段食管癌:
    M1a 腹腔动脉淋巴结转移
    M1b 其它远处转移
    食管癌TNM分期标准：
    0期 Tis N0 M0
    I期 T1 N0 M0
    IIA期 T2 N0 M0 ；T3 N0 M0
    IIB期 T1 N1 M0 ；T2 N1 M0
    III期 T3 N1 M0 ；T4 Any N M0
    IV期 Any T Any N M1
    IVA期 Any T Any N M1a
    IVB期 Any T Any N M1b
    4 食管癌的治疗
    4.1 手术
    食管癌的发生率，尤其是远端腺癌的发生明显增高。由于对食管下段肠化生进行随访，早期食管癌诊出率有所增加，可手术切除的病人也相应增多。
    4.1.1 结果Outcomes
    手术治疗食管主要进展之一，就是手术相关的死亡发生率方面取得重大进展。由于术前分期水平，病人选择，手术丰关的支持治疗的发展。手术策略的选择包括术前分期，根治性切除和故息性治疗。
手术目的是尽可能达到R0切除（显微镜下达到完全切除）。在那些术前明确不能完全根治的病人或晚期患者，尽可能避免故息切除，采取非手术的综合治疗模式。R0切除后5年存活率15-20%之间，中位生存期约18个月，术前辅助治疗结合手术与单纯手术相比，对生存期没有太大影响。

    长期疗效有赖于病人初诊时的分期。I，II和III期病人潜在切除可能。进一步术前分期（包括食管超声，PET，和分子生物学检查）提高手术病人选择条件，提高总生存率。选择手术病人包括评估他们一般情况及是否伴发其它器质性疾病。病人同时伴有其它器质疾病，包括严重心脏病和肺部疾病，认为没有手术指征，而行故息介入能给患者带去更多受益。然而，大多数早期病人能够耐受手术。

    4.1.2 术式
    食管癌的治疗外科有多种术式，主要依据原发肿瘤的大小，部位以及外科医生的习惯。对吻合口的最佳位置一直存在争议。颈部吻合的优点包括：对食管更大范围的切除，有可能不开胸，较少的严重食管返流症状以及较少的吻合口瘘相关的严重并发症。胸内吻合的优点包括：吻合口瘘和吻合口狭窄的发生率低。虽然一些外科医生倾向于结肠间置术，但是大多数外科医生在食管胃切除术后用管状胃代替食管。使用管状胃简化了手术操作，病人满意而且术后并发症少。结肠间置术一般用于曾行胃手术或由于其他的手术操作阻断了胃血供的病人。

    有多种方法可行食管胃切除术。Ivor-Lewis
    食管胃切除术经腹和经右胸切口，于上胸部行食管胃吻合（平或高于奇静脉水平）。游离胃并作管状胃时，需解剖腹腔和胃左淋巴结，分离胃左动脉，并保护胃网膜和胃右动脉。此术式适用于胸段食管任何位置的病变，但是当肿块位于中段食管时，操作空间显得较小——操作相对较困难。经膈食管胃切除术行腹部和左颈切口，胃的游离与上法相同。通过腹部切口将管状胃经纵隔上提并置于经部切口外行食管胃吻合。此术式适用于胸段食管任何位置的病变，但是当肿块巨大、位于食管中段且靠近气管时，操作困难而且风险很大。

    经左胸腹食管胃切除术指经第八肋间行左胸和腹部联合切口，胃的游离同上，并经左胸行食管切除。虽然管状胃行经主动脉弓后吻合口可以更高一点，但一般在略高于下肺静脉水平于左侧胸腔作食管胃吻合。此术式适用于病变位于食管下段。

    4.2 放疗
    4.2.1 单纯外照射放疗(这个标题是我自己加的)
    关于单纯外照射放疗屡有报道, 大多数研究入组的都是情况较差的病人(如cT4)。接受传统剂量单纯放疗5年存活率在0%-10%之间。Shi等 报道使用（late-course accelerated fractionation ）后期加速分割至总剂量达68.4Gy，5年存活率达33% 。然而Radiation Therapy Oncology Group (RTOG)
85-01临床试验，病人接受64 Gy（2 Gy/d ）常规放疗。结果显示：单纯放疗的病人都在3年内死亡。因此指引建议单纯放疗只用于不能接受化疗的病人或作为故息治疗。

    改进放疗方法，如泛氧细胞增敏和超分割放疗，已经证实能延长生存。手中放置照射源做为外照射改进方案已被否认。还有关于适形放疗和放疗增敏方面的研究。在辅助治疗方面，随机临床试验没有显示术前或术后单纯放疗能够延长生存期。一个来自食管癌合作小组的meta-分析结果显示，没有明显证据能够说明术前放疗能够延长生存。

    4.2.3 放化疗联合
    Herskovic等报道了唯有的关于放化疗结合的随机临床试验，对食管鳞癌给予足剂量的系统的化疗，同步给予放疗。放疗方案选择如RTOG 85-01所示，化疗方案：5-FU+DDP/4疗程。放疗（50Gy，2 Gy/d） 开始的第一天给予化疗。对照组单纯放疗，放疗剂量64Gy，比同步放化疗组高。同步放化疗组中位生存（14 versus 9 months)，5年存活率(27% versus 0%)明显提高。对小部分5年存活病人进行随访，8年存活率22%。局部原发部位治疗失败（包括局部癌瘤未控和复发）发生率同步放化疗较低（47%versus 65%)
INT 0123临床试验紧跟RTOG85-01临床试验而开展，15%选择非手术治疗的腺癌病例和85%选择非手术治疗的鳞癌病例入组，随机接受同步放化疗。一组放疗剂量50.4Gy；另一组放疗剂量64.8 Gy。对218例入选病人进行分析，高剂量与标准剂量组中位生存期（13.0 versus 18.1months)，2年存活率(31% versus 40%)，局部癌瘤未控或复发(56% versus52%)均无显著差异。最近临床试验用一些更新的化疗方案如基于紫杉醇，泰素蒂，或依立替康的方案。四个随机临床试验对可切除的食管癌病人，比较术前辅助联合放化疗与单纯手术，结果仍在研究当中。

    4.2.3 近距离放疗
    单纯近距离放疗作为一种故息方案能达到25%-35%的局控率，中位生存期5个月。Sur等进行的一项随机临床试验表明，高剂量的近距离放疗与外照射放疗局控率与中位生存期相当。RTOG92-07 临床试验，75例同步放化疗（5-FU/cisplatin/50 Gy)追加腔内照射，局控率达27%，严重毒性反应3级：58%, 4级：26% ,5级 ：8% 。食管穿孔每年累积发生率18% ，梗阻累积发生率14%。因此，放疗或联合放化疗后追加近距离放疗虽然认为有一定作用，但具体还不明确。
　　
    4.3 化疗
    化疗对部分局部晚期的(食管癌病人)起到暂时故息作用,但对于故息治疗，其它手段(包括联合方案)更有效。目前已有关于术前（新辅助）化疗临床研究开展：Intergroup0113临床试验，对潜在切除可能的（腺鳞）二种类型的食管癌病人随机接受术前5-FU+DDP化疗和单纯手术两种治疗方案，早期结果显示术前化疗并没有明显生存受益。

    Medical Research Council
    (MRC)最近发表了他们的临床试验结果，在试验中802例潜在切除可能的食管癌病人，随机接受2个周期的术前化疗（5-FU 1000mg/m / day CI × d1-4 + DDP 80 mg/m
d1,21天重复方案），随后接受手术；或接受单纯手术。然而这个临床试验在（设计方面）存在几个问题：近10%病人接受了术前放疗（未进行均衡），本应计算在内的来自中国的病人被除外。短期中位随访时间2年，术前化疗组有3.5个月生存优势(16.8 vs13.3个月)。中位生存期（术前化疗组）比预期要短。需更长期随访来评价是否在生存时间具有优越性。指引不推荐术前化疗作为标准治疗手段。因此，目前对于局部食管癌病人术前化疗不能被推荐用于临床试验外治疗。同样，术后化疗现在也没有比较标准的系统的方案。

    已被证实对食管癌有效的化疗药不多。在过去25年里，欢?6个细胞毒药物用于治疗转移性食管癌进行了系统研究。单药方案反应率（RR）在20%以内或稍高，且几乎所有药物都是建立在对鳞癌有效的基础之上。较早的药物包括5-FU, 丝裂霉素Cmitomycin, 顺铂cisplatin, 博来霉素bleomycin, 甲氨喋呤methotrexate, 米多恩醌mitoguazone, 阿霉素doxorubicin, 和长春地辛vindesine。新的药物包括paclitaxel紫杉醇, docetaxel多西他赛,vinorelbine长春瑞滨, oxaliplatin 奥沙利铂+ 5-FU,
和lobaplatin洛铂。关于转移性食管癌的联合化疗方案的研究还在进行当中。与腺癌相比，鳞癌对化疗，放疗或放化疗更为敏感，然而两种病理类型在远期预后方面并没有太大区别。联合5-FU，DDP方案被广泛认可，这也是研究最多，用的最多的方案，报道的有效率在20-50%之间。柴杉醇联合5-FU和DDP被认为是一个对鳞癌和腺癌都有效的方案。另外，联合irinotecan (CPT-11) 依利替康和DDP认为也对部分食管鳞癌有效。对有梗阻，吞咽困难，气管食管瘘，上消化管出血的食管癌病人可考虑接受非侵入性治疗。不能切除或根治切除的病人出现吞咽困难，更为实现的目标是改善症状，改善病人营养状况，提高生活质量。

    4.4 内镜下故息治疗
    目前有效的内镜下故息治疗吞咽困难的手段包括气囊扩张，激光切开松解，bougienage探条扩张术，局部酒精注射或化疗，光动力疗法（PDT），腔内照射，食管内支架或膨胀金属螺旋管。联合PDT和自动扩张支架为大多数梗阻和不能切除的食管癌提供最好故息治疗。气管食管瘘病人采用带硅胶膜的金属支架治疗有效，可避免故息性食管切除术和短路手术。放置胃管造瘘管或回肠造瘘对提高病人营养状况有益。

    5 诊治指南
    5.1 检查
    新近诊断的患者应该询问详细的病史和做全面的体格检查，以及上消化道的内窥镜检查，同时必须有组织病理学确认；内镜下不能观察上消化道的患者应行上消化道的气钡双重造影检查，还应做全血细胞计数、血生化检查、血PT验及胸腹部CT。如果肿瘤位于相当于气管隆突部位或其以上，应行支气管镜检查（包括异常组织的组织学检查和支气管刷检物的细胞学检查）。

    如果没有肿瘤转移的临床证据，建议做超声内镜检查（有指征也可以做内镜下细针穿刺活检术）；另外，如果肿瘤位于食管胃连接，可选择行腹腔镜下肿瘤分期检查。近年来，PET（正电子发射断层摄影术）被用来评估肿瘤对食管的损害，但是需要进一步的研究来更准确地确认其价值，这种应用仍被认为是选择性的。怀疑转移的病人应该经组织学确认。这些检查可以把患者分为2组:①局部有明显肿瘤病变的患者（I－III期），②已经有明显转移癌的患者（IV期）。

    5.2 食管胃连接处
    Siewert和其同事认为食管胃连接部位的肿瘤有其独有的特点。如果肿瘤中心或超过66％的肿瘤组织位于解剖学上的食管胃连接处之上超过1cm，则为远端的食管腺癌，定为I型；如果肿瘤中心或肿块位于解剖学上的食管胃连接处上1cm内和远端2cm内，则被分类为II型食管胃连接处腺癌；如果肿瘤中心或超过66％的肿瘤组织位于解剖学上的食管胃连接处远端大于2cm，这类腺癌被分为III型食管胃连接处腺癌。
    最近，这种分类有些细微改变。肿瘤中心位于解剖上贲门近端或远端5cm内被定为食管胃连接处腺癌。这包括I型腺癌，它可能从上浸润食管胃连接处；II型，它起源于食管胃连接处；和III型腺癌或贲门下胃癌，它从下向上浸润食管胃连接处。

    Siewert和其同事认为这些肿瘤分类是基于肿瘤中心或肿块的解剖学定位的单纯形态学上的分类。各种常用诊断技术包括食管钡餐、食管镜检查和CT。特殊患者和特殊部位肿瘤首选基于全面的肿瘤预先分期的个性化的治疗方案。通过考虑肿瘤的定位和控制局部肿瘤的特殊要求可以更准确的确定治疗决策。

    5.3 Additional Evaluation 进一步评估 对那些明显肿瘤局限的患者,术前检查有助于评价术前状况,对于腹部有阳性体征的患者这些检查是必须的.这些检查包括肺功能,心功能,和营养评价.为了术前营养支持,可以考虑下鼻胃管或空肠造口置管,不推荐经皮胃内窥镜检查.此外,结肠钡餐造影或结肠镜检查可以决定是否术中行结肠代食管吻合.如果所选病例需结肠代食管吻合,那么应行肠系膜上动脉血管造影.PET扫描是有益的.因为食管癌的治疗学多学科的专业知识包括胸外科学,放射肿瘤学,化疗学,营养支持和肺支持和内窥镜检查.因此鼓励多学科评价

    5.4 首选治疗
    可以手术切除的食管癌病人（Ⅰ－Ⅲ期，或T1-T3, N0-1 or
NX）有两种治疗选择：食管切除术和大剂量放化疗。对外科手术选择与否很大程度上取决于患者就医的诊疗机构的性质。然而，对那些隆突水平以下或累及胃食管接合部的肿瘤，主张外科手术治疗。放化疗应该包括50－50.4Gy的放疗和同时进行的5－FU+顺铂化疗。对颈部食管癌来说，放化疗是首选的选择。

    术后没有淋巴结转移的病人食管切除术后，R0切除术后有三个选择：(1)T1期病人应该随访，如果没有明确的复发证据，不推荐进一步治疗。（2）T2N0病人应该随访，部分病人可以选择性做放化疗。（3）T3N0病人应该接受放化疗，选择的T2N0病人（局限于食管下段或食管胃交界处）包括【1】高危病人如低分化的组织病理类型、淋巴血管浸润、神经血管浸润【2】年轻病人；R1切除病人术后应该给予放疗和5-FU/顺铂为主的化疗；R2切除术后病人应该给予放化疗，并且根据肿瘤的扩散范围给予补救治疗。对术后发现有阳性淋巴结的病人，后续的治疗取决于病灶的部位和组织类型。食管远端或胃食管交界处的腺癌病人应该接受术后的辅助化疗和放疗，然而近端或中段食管腺癌及任何部位的鳞癌可以密切随访。

    在大剂量放化疗的病人中，在完成治疗4－6周后行上消化道内镜检查随访同时推荐行CT检查。假如能完整的随访，病人能被密切观察或行食管切除术。在食管远端或胃食管交界处的腺癌的病人主张食管切除术。密切随访适用于近端或中段食管腺癌的病人或任何部位的鳞癌病人；然而，对这类病人，在诊疗指南里食管切除术是作为2B类证据作为推荐的。如果肿瘤持续存在或局部肿瘤复发，这些病人应该行食管切除术或其他姑息性手术。

    对T4期不能切除的肿瘤，选择非手术治疗的病人，首选治疗是给予50－50.4Gy放疗和同时5－FU+顺铂的化疗。对不能耐受放化疗和不能手术切除的病人，加强支持治疗是一个合理的选择。

    5.5 随访
    所有患者都应系统地随访（见ESOPH-4）。随访应该包括：第一年每4个月进行一次完整的病史询问和体格检查，第二年每6个月一次，以后每年一次。根据临床指征决定进行全血细胞计数，多通道?寤??拦兰靶仄?觳椤Ｆ渌?觳椋??纾耗诰导觳楹推渌?派溲Ъ觳椋?灿Ω?萘俅仓刚鹘?醒≡瘛Ａ硗猓?恍┗颊呖赡苄枰?晕呛峡谙琳?蚧?帕埔?鸬南琳?┬欣┱攀酢?

    5.6 补救治疗
    补救治疗的范围包括局部复发以治愈为目的的积极介入治疗，没有治愈可能的缓解症状的治疗。对于局部复发的患者，之前未应用放疗或化疗，首选放疗同步5-FU+顺铂化疗及其他选择，包括内镜治疗。对于吻合口复发患者，可考虑再切除。化放疗后出现的局部复发，临床医生应该判断患者是否能够耐受手术以及复发是否在技术上是可切除的。如果这两个标准都符合，手术仍然是一种选择。如果手术后，患者又出现了复发，那么应考虑此癌瘤不可治愈，患者应该接受姑息治疗。不能耐受手术或放化疗后仍不可切除的复发病例，可给予近距离放疗，激光治疗，光动力学疗法，或其它支持治疗，包括食管扩张术。

    对于出现转移的晚期患者，只适合姑息治疗。是单独给予最佳支持治疗还是加用化疗应该根据患者的PS状况。KarnofskyPS评分≤60分或ECOG评分≥3分的患者给予最佳支持治疗。PS评分尚可的患者可单独给予最佳支持治疗或加用化疗。如果应用化疗来做姑息治疗，应鼓励患者参与临床试验。未参加临床试验患者选择基于5-FU，顺铂或紫杉醇的方案化疗，可序贯给予两种方案化疗。

    5.7 营养支持
    最佳支持治疗的组成根据患者的症状来定。对于梗阻患者，可能需要适当地提供食管内支架置放，激光切开松解，光动力学治疗（PDT），放疗，或者这些措施的联合应用。对于需要营养支持的患者，需尽可能保证肠外营养。可应用放疗加镇痛药控制疼痛。同样地，手术或放疗和/或内镜治疗可作为瘤体破裂出血的指征。

    6 Barrett食管 Barrett食管，是柱状腺上皮取代正常鳞状上皮一种化生状态，为食管腺癌的发生中的最重要的危险因素。在生物学文献中，柱状腺上皮化生食管的腺癌发生率为10%-64%，是一般人群的40倍。与恶变相关的危险因素包括，年龄，男性，白种人，特定的上皮类型，体块指数，以及异常增生。

    6.1 Management 治疗
    医学处理基于应用组胺受体拮抗剂或质子泵抑制剂后胃食管返流的症状控制。内镜随访用来评估轻度异型增生（LGD），重度异型增生(HGD)，或腺癌。

    内镜检查应用于有严重胃食管返流症状的患者，特别是那些有Barrett食管或食管癌家族史的患者。一旦食管粘膜化生的诊断确立，就应每1-2年例行内镜检查外加4象限活检。如果是LGD，检查间期降为6-12个月。化生或LGD患者，需应用组胺受体拮抗剂或质子泵抑制剂（奥美拉唑，艾美拉唑，兰索拉唑，雷贝拉唑或泮托拉唑）来控制反酸。

    如果在随访中发现HGD，则须经第二位病理学家来获得病理确认。在发现有HGD的患者中，实际上有大约50%已出现癌变。有一项对15位术前诊为HGD进行胃食管切除术的患者的研究中，最终的病理研究证实原位癌3例（20%），侵袭性癌8例（53%）。一项meta分析对已发表的结果中的119例行切除术的患者，指出手术死亡率为2.6%，侵袭性癌患病率为47%，而侵袭性癌患者的五年生存率为82%。因此，实际上相当百分比的HGD患者在诊断的时候就已经有侵袭性癌，这部分患者应选的治疗是手术切除。

     HGD患者的可选方案包括粘膜消融或每3个月一次的进一步随访。粘膜消融可通过氩光凝结，热激光消融，或PDT。在粘膜消融的这些措施中，PDT更优，它不仅可以避免进一步干预的需要，还可以消融化生和异型增生的内皮。然而，经过PDT治疗的HGD患者仍然需要进行终生随访及深部活检。对手术有高风险或拒绝内镜粘膜消融的患者，如果提供给那些发展为腺癌的患者确定的治疗，继续每3个月提供一次随访是一种选择。然而，文献报道的HGD患者，实际上有近乎50%有隐性腺癌。

    小结
    食管癌是世界上多个地方的卫生公害。白人，特别是在nonerdemic地区，例如北美和很多西欧国家，腺癌的发病率在上升。Barrett食管化生，胃食管返流，食道裂孔疝，和肥胖都被认为与此相关。另外，食管癌最常见的部位移为食管下三分之一段。

    不幸的是，食管癌常常诊断很迟。所以，多数治疗途径都是姑息性的。关于分期程序和治疗方法都有进展。NCCN食管癌指南强调局部食管癌的治疗已有明显的进展。同样地，由于技术的进步，内镜处理食管癌也有明显的改善。许多新的化疗药物也将出现，包括抗受体药物，疫苗，基因治疗和抗
血管生成药物。小组期待在将来在食管癌的治疗上有众多的进展。