局部晚期乳腺癌的治疗进展

　　乳腺癌是危害妇女健康的最常见的恶性肿瘤之一，全世界每年约有120万妇女发生乳腺癌，50万妇女死于乳腺癌。我国乳腺癌的发病率正逐年上升，占女性恶性肿瘤发病率中的第1位，死亡率的第4位。随着目前乳腺癌普查水平和早期诊断水平的提高，早期乳腺癌占乳腺癌新发病例数的比例不断提高，但局部晚期乳腺期（locally advanced breast cancer, labc）仍然是一个十分突出的临床问题。目前，由于新辅助化疗在labc中的应用，其总体生存率有所提高，但labc的治疗仍然是乳腺癌治疗方面最棘手的问题之一。
　　1        定义与诊断
　　1.1定义
　　局部晚期乳腺癌的定义至目前为止尚未有明确的标准。目前主要是指原发病灶直径大于5cm（t3）或有皮肤和胸壁粘连固定（t4）和（或）区域的腋淋巴结互相融合（n2）的乳腺癌。根据以上标准，临床分期上labc主要是指iiia期（t0－2n2或t3n1－2）和iiib期（t4nx或txn3）的乳腺癌。虽然炎性乳腺癌（t4d）的临床特性和生物学行为都与普通labc有所不同，且预后相对更差，但在一些分类中也将炎性乳腺癌作为labc的一种。另外，iib期（t3n0）乳腺癌在治疗原则上与labc有相似之处，因此有部分文献也将这部分的乳腺癌归入labc的行列。
　　1.2诊断方法
　　局部晚期乳腺癌大多在临床上表现为巨大乳房肿块或乳房皮肤水肿、增厚、溃疡等，容易扪及的肿大或融合的腋窝或锁骨上淋巴结，因此根据临床体征容易诊断。但也有少数病例肿块不明显或存在弥散的浸润性病灶，需要结合钼靶或b超等影像学诊断方法来明确诊断。目前临床采用以下手段进行诊断。
　　1.2.1  空芯针穿刺活检（fna）
　　空芯针穿刺活检的方法可以得到比较明确的细胞学病理诊断和进行核分级、激素受体检测及其他生物学指标的检测，在对乳房肿块和区域淋巴结的细胞学定性诊断方面有重要意义。因此，在条件许可的情况下，应考虑应用空芯针穿刺活检来明确labc病理组织学诊断。nsabp-18临床实验报道，细针穿刺活检在肿瘤诊断方面的假阳性率为0.3％，由于假阳性（包括将原位癌诊断为浸润性癌）而导致不必要化疗的比率为2％，所以nsabp推荐在乳腺癌新辅助化疗前进行空芯针穿刺活检，但必须同时结合体检和影像学诊断阳性结果才能作出肯定的恶性肿瘤的诊断。
　　1.2.2  核磁共振（mri）
　　mri检查对原发及转移性乳腺癌的检测相对敏感。drew等在17例患者新辅助化疗后予以mri随访。2例术前mri报告无肿瘤残存，与术后病理一致，依据mri结果行保乳术患者切缘均为阴性。在5例mri显示阴性而未接受手术患者中，中位随访3年余，1例在治疗1年后mri发现复发，1例死亡，其他病情稳定。abrahan等研究显示核磁共振（mri）在评估残存肿瘤与化疗后的纤维化中精确度为97％，认为mri是目前评价肿瘤对新辅助化疗反应最好方法。但常规应用mri作为评价检查方法的经费效益问题还值得进一步探讨。
　　1.2.3  其他检查
　　一旦明确了病理学诊断，就应该进一步了解labc生物学特性、病变范围和病变程度，以及labc患者的全身各重要脏器功能情况。影像学方法（胸片、b超、钼靶、核素骨扫描、ct、mri等）了解对侧乳腺以及肝脏、肺及全身骨骼的肿瘤转移情况，并对肿瘤原发病灶和区域转移性淋巴结进行定量测量和肿瘤负荷的评估。在肿瘤活检标本上进行肿瘤分子生物学指标的检测，以了解labc的生物学特性，并指导进一步的治疗。另外，根据研究者的目的和一些特殊的症状进行其他相应的检查（如骨髓微转移的检测，化疗前外周循环血液中生长因子及her-2蛋白等微量蛋白测定等）。对于labc患者的全身情况以及肿瘤特性和病变范围的了解，有助于临床上制定适当的治疗方案。
　　2        新辅助化疗
　　haagensen等将乳腺癌分为可手术乳腺癌和不可手术乳腺癌两类。对于可手术乳腺癌来说，其治疗方案为乳腺癌根治手术，或术后加用化疗和放射治疗；而对于有皮肤溃疡、皮肤水肿和粘连以及和胸壁粘连的乳腺癌，采用手术治疗多数以失败告终，治疗后大多数患者早期出现局部复发和远处转移，因而将这部分患者定义为不可手术乳腺癌，大部分属于labc。过去，单纯的放射治疗或放射治疗后加用手术治疗成为了这部分不可手术乳腺癌的主要治疗方案；近年来，大量的乳腺癌临床实验结果证实，辅助性全身治疗可以有效杀灭亚临床肿瘤播散病灶，并可因此提高乳腺癌患者的长期生存率和无瘤生存率，辅助性全身治疗和局部治疗相结合成为了乳腺癌治疗的新模式。
　　术前辅助化疗指对非转移性的肿瘤，在局部治疗应用前进行的全身性的、系统性的细胞毒性药物治疗。由于术前辅助化疗本质属于辅助化疗，而其可能的作用机制又不同于一般的术后辅助化疗，故习惯性的称其为新辅助化疗。由于各种文献报道中对新辅助化疗描述的角度不同，这种肿瘤治疗的方式又曾分别被称为术前化疗、首次化疗和诱导化疗。目前，新辅助化疗已称为labc治疗的标准治疗方案之一。
　　2.1  乳腺癌新辅助化疗的依据
　　可手术乳腺癌新辅助化疗的研究开始于20世纪80年代，1990年，bondanna等首先报道了新辅助化疗在161例可手术乳腺癌中的应用结果。所有患者接受4周期cmf，fac或3周期fec方案新辅助化疗，总有效率为77％，临床完全缓解（cr）率为17％，认为新辅助化疗可明显降低分期（downstaging），还有助于局部病灶的手术切除，同时还可能早期杀灭乳腺癌亚临床播撒病灶，有助于了解肿瘤对新辅助化疗方案的敏感性，因此新辅助化疗目前在国际上已成为labc标准的治疗方案。
 　　fisher等通过大量的动物模型研究发现，肿瘤原发灶切除24h之后，远处转移灶的肿瘤细胞增殖指数和外周血循环中的生长因子浓度出现升高，并可持续7~10d，这种现象提示肿瘤原发病灶切除后，转移病灶中大量周期外的g0期肿瘤细胞进入增殖期，转移肿瘤可很快出现快速增长的现象。同时还发现术前给予gtx其抗癌活性更强，手术前的细胞毒性药物的化疗可以阻断肿瘤中由于原发病灶切除后快速增长的趋势，有效抑制残存肿瘤细胞的生长。有证据表明，原发肿瘤可产生血管形成抑制物，在有效的化疗前切除原发肿瘤，会促使肿瘤新血管形成，导致微小转移灶的生长。makris等研究表明，新辅助化疗及内分泌治疗可减少原发肿瘤的微小血管密度。通过对乳腺癌患者骨髓穿刺活检及外周血肿瘤细胞的检测的研究发现，对于肿瘤原发灶直径大于2～3cm，肿瘤分级数高的浸润性乳腺癌来说，其腋窝淋巴结转移和远处微转移的可能将达到50％以上。而乳腺癌的远处微转移及乳腺癌患者的生存率密切相关。因此，有效应用新辅助化疗，即使杀灭外周肿瘤微转移细胞，将有助于改善labc患者的长期生存率。maloisel等报道对临床无远处转移的炎性乳腺癌采用三明治方法，使原不可手术变为可手术，患者5年生存率由原低于10％（单以局部治疗）而提高到40％。kuerer等报道，化疗后病理检查淋巴结阴性者增加了37％，并观察到在治疗前腋淋巴结有转移的，经新辅助化疗后淋巴结阴性者的5年无病生存率为87％，明显高于淋巴结仍阳性者（51％）。当前，比较一致的意见是，新辅助化疗后原发肿瘤的反应和腋窝淋巴结变化情况是影响患者总生存率和无病生存率的主要预后因素。化疗后，原发肿瘤消失（尤其病理学完全消失，即cr）或淋巴结转阴者的生存率明显提高。hutcheon等对labc或原发肿瘤＞4cm的167例原发性乳腺癌进行随机试验研究，先给4周期cvap方案联合化疗，达到cr或pr的再随机进入：cvap或多西他赛（多西紫杉醇，泰索蒂，docetaxel）组，各用4个周期。其他病例均给4个周期多西他赛。结果：多西他赛组的临床有效率94％（对照组66％），病理cr达34％（对照组18％）；3年生存率多西他赛组97％，对照组84％；3年无病生存率：多西他赛组90％，对照组77％。
　　2.2  新辅助化疗的方案和疗程
　　2.2.1  蒽环类联合方案
　　在已经评价的许多化疗方案中，从客观反应标准来判断、最有效的方案通常是在患者局部治疗前给予3～4周期含多柔比星（阿霉素，adm）的化疗方案，多数临床研究报道用此方案治疗有效率为50％～90％，然而临床cr率常低于20％，病理cr率更低。michigan大学对81例iii期乳腺癌患者用9周期21d的camf/pt方案（第1天，ctx750mg/m2、第1天adm30mg/m2、第8天mtx40mg/m2、第8天5-fu500mg/m2，刺激素和他莫昔芬（三苯氧胺）口服，新辅助化疗临床反应率为97％，其中28％的患者9周期化疗后针吸活检阴性。nsabpb-18试验是迄今新辅助化疗最大样本的研究，其明确的疗效奠定了新辅助化疗的地位。该研究所有病例均经细针抽吸细胞学（fna）或空心针活检（cnb）证实为乳腺癌。153例t1-3、n0-1、m0早期乳腺癌患者随机分配至辅助化疗组和新辅助化疗组。辅助化疗组术后用ac化疗方案[adm、环磷酰胺（ctx）]联合化疗4个周期，新辅助化疗组术前用ac化疗方案联合化疗4个周期。eortc乳腺癌协作组的10902试验设计同nsabpb-18，只是化疗方案为ctx、表柔比星（表阿霉素，epi）、氟尿嘧啶（5-fu）联合。结果证实术前化疗与术后化疗同样有效。但考虑到新辅助化疗并没有带来预期的生存改善，降低肿瘤分期后行保乳手术尚未明确改善患者预后，因此对早期乳腺癌新辅助化疗持慎重态度，主张根据肿瘤的生物学特性，选择个体化治疗。据erol等报道，应用cmf新辅助化疗方案（ctx500mg/m2、米托蒽醌12mg/m2和5-fumg/m2，第1天用药，3周重复），3个周期后手术。4.1％的患者行保乳术，95.9％的患者行改良根治性乳房切除术，术后所有患者接受放疗和3周期cmf化疗，结果orr为88％，其中，cr为14.9％、pr为73％，2.8％疾病进展，18.9％达到pcr，中位随访时间为62个月，平均无病生存（dfs）时间为64.9个月，平均总体生存（os）为97.5个月，5年dfs和os分别为52％和79.9％。常见不良反应为恶心/呕吐、粘膜炎、脱发和白细胞减少。证实在labc治疗中cmf方案有较高的总体缓解率，不良反应耐受。
　　2.2.2  紫杉类联合方案
　　近几年，一些新药如紫杉醇、多西他赛和长存瑞滨等也相继作为联合化疗方案中的治疗药物进入乳腺癌新辅助化疗的临床试验。其中有关多西他赛的研究认为，其对labc新辅助化疗的疗效尤佳，甚至对于蒽环类无效的，仍有超过40％的有效率。在多西他赛和蒽环类的联合新辅助化疗的临床研究报道中，肿瘤的总体缓解率可达40％～94％。newman等在早期乳腺癌患者4周期紫杉醇化疗后，再接受4周期ctx+adm+5-fu（fac）化疗，观察其对保乳治疗的意义。可行保乳手术的比例由39％提高至59％，其中90％的患者病理证实其适合保乳。化疗前不适合保乳术的患者中34％转为适合保乳治疗，腋窝淋巴结转阴率为33％，乳房病灶pcr达到28％。ezzat等的研究中，术前紫杉醇135mg/m2联合顺铂75mg/m2（tp），21d重复，共3～4周期。术后6周期fac（剂量分别为5-fu500mg/m2、adm50mg/m2、ctx500mg/m2）或4周期ac（adm60mg/m2、ctx600mg/m2）化疗。临床cr和pr分别为18％及72％，pcr为22％。中位随访22个月，81％患者无复发，12％患者带瘤生存。多西他赛单药及联合用药在新辅助化疗中的应用结果也有报道，gradishar等对43例iii期乳腺癌患者用多西他赛100mg/m2每3周1次×4周期新辅助化疗，总有效率为78％（cr14％，pr64％），其中1例病理cr。m.d.anderson研究中心也进行了紫杉醇是否减少疾病复发的研究。524例患者随机分组至4周期fac或紫杉醇化疗组，术后均予4周期fac，50岁以上雌激素受体（er）阳性患者化疗后服用5年他莫昔芬。中位随访60个月，两组在48个月的dfs分别为83％和86％（p＝0.09）。aberdeen乳腺组（tax301）试验基于多西他赛在蒽环类耐药患者中有效。入组患者为可手术的较大肿瘤（＞3cm）或labc（t3、t4、txn2），第1阶段予以4周期cvap方案（ctx联合adm、长春新碱及泼尼松龙）化疗，评价疗效后进入第2阶段。对cavp无效（sd、zlwjk）的改为多西他赛4周期；有效（cr、pr）患者随机接受4周期多西他赛或cvap。在第1阶段接受cvap化疗的145例患者中，cr16％，pr51％。这些有效患者进入第2阶段后，随机接受多西他赛的患者cr达62％，而继续接受cvap者cr为34％。前者pcr为34％，是后者的2倍多。无进展生存曲线差异有显著意义（p＝0.02），提示在第2阶段应用多西他赛有明显的疗效及生存优势。多西他赛－吉西他滨2周方案治疗ii期和iii期乳腺癌患者，多西他赛65mg/m2、继之吉西他滨2500mg/m2，2周1次，共进行6个周期；所有患者术后均常规接受4个周期标准的ac方案（多西他赛60mg/m2和环磷酰胺600mg/m2，3周方案）。结果显示多西紫杉醇和吉西他滨2周方案对ii期和iii期乳腺癌是一最佳的新辅助化疗方案，orr达79％、保乳率达到61％，毒性反应可耐受。另外，紫杉烷新型载体制剂研究也进行了部分临床研究，紫杉醇和多西他赛特异的抗癌机制和确切疗效使其成为迄今发现的最具有应用价值的抗癌药物。由于口服不能吸收，现临床应用的紫杉烷制剂主要是由乳浮el/ 无水乙醇制成的溶液，虽然解决了其溶解问题，但由于其毒副作用大，患者难以耐受，故开发新的剂型，尤其是供注射用的长效或靶向胶体剂型是药剂学研究的热点。已报道的新剂型包括脂质体、前体药物、乳剂、微囊和环糊精包含物等。同时，寻找替代乳el低毒性的溶剂也是降低过敏反应发生率的有效途径之一。
　　2.2.3  蒽环类与紫杉类联合的联合应用
　　目前，临床也进行了许多蒽环类与紫杉醇类联合在一起的临床实验。临床试验证实，在新辅助化疗中，对labc患者在蒽环类抗生素基础方案后序贯加用多西他赛可产生更好的临床疗效，继而可更好地保留乳房；更重要的是pcr率升高。malhotra和smith等报道多柔比星/多西他赛（at方案，多柔比星50mg/m2、多西他赛75mg/m2，3周方案），4个周期后手术，术后at方案4周期，再行放疗和他莫昔芬治疗是非常有效的新辅助化疗方案，pcr率达15％、病理和镜下缓解达39％、临床总有效率达91％。化疗中并发粒细胞减少和充血性心力衰竭，该方案应用时应严格检测心功能。表柔比星和多西他赛是乳腺癌化疗中的两个最有效药物。对labc或炎症性乳腺癌患者，表柔比星120mg/m2、继之多西他赛75mg/m2，第1天给予，3周方案，4周期。cr为20％、pr为58％，而pcr达18％；随访22个月，中位无病生存期为33.7个月。不良反应有iii/iv级中性粒细胞减少症、贫血、血小板减少症、中性粒细胞减少性发热等。证实多西他赛加大剂量表柔比星对labc显示良好的抗肿瘤活性、毒性中等。nsabpb-27试验中411例可行手术的乳腺癌患者随机进入3组（ac化疗后手术、ac序贯多西他赛化疗后手术、ac化疗后手术、再行多西他赛辅助化疗），年龄大于50岁的患者同时服用他莫昔芬20mgqd，连续5年。初步结果显示，与单纯应用ac方案相比，术前予以ac序贯多西他赛组，客观缓解率（orr）从85％提高到91％，临床cr从40％提高到65％；pcr从13.7％提高到25.6％；淋巴结阳性患者比例从48.5％降低到40.5％。frassoldati等用多柔比星（60mg/m2）和紫杉醇（200mg/m2）21d×3～4周期新辅助化疗治疗乳腺癌，临床有效率为50％，其中9％病理cr。长存瑞滨（去甲长春花碱，nvb）联合用药治疗早期乳腺癌和labc的结果也令人鼓舞，nvb+mtx+epi联合可获得77％的有效率（21％病理cr），并使83％患者获术后辅助化疗。ardavanis等用5-fu+epi+nvb联合新辅助化疗治疗labc患者，总有效率为89％，其中60％cr。costa等在1998年asco年会上报道了1组多中心研究结果、对可手术乳腺癌患者术前用多柔比星+多西他赛联合化疗，总反应率为82％，术后辅助化疗率为60％，认为上述联合pct疗效高，可作为可手术乳癌新辅助化疗的1种可行化疗方案。
　　2.2.4  化疗的疗程
　　最适宜的疗程目前尚无定论，通常3～4个疗程新辅助化疗是比较适宜的。但从促使肿瘤达到完全缓解出发，一些非随机化的临床试验发现，在不增加化疗毒性的前提下，对于新辅助化疗有效的患者延长至6～8个疗程，可明显提高肿瘤完全缓解率，从而更有助于提高其长期生存率。
　　2.2.5  分子靶向性药物研究
　　治疗肿瘤药物研究的发展方向是寻找特异性更强、疗效更好、毒性更低的药物。赫赛汀（herceptin，trastuzumab）是乳腺癌治疗领域的第1个分子靶向性药物，是以her-2为靶点的。her-2高表达常预示乳腺癌的预后不良，且her-1过度表达的乳腺癌患者对标准化疗和内分泌治疗效果差。已有iii期临床研究显示，赫赛汀联合化疗较其单药治疗在有效率、ttp及中位生存期方面均有明显优势赫赛汀开创了肿瘤靶向性治疗的新时代，下一步的发展将是将最有效的化疗方案与根据肿瘤分子特征确定的靶向治疗结合起来。c-ceb-b-2是目前研究最多的癌基因之一，其重要性接近er。c-erbb-2高表达者对内分泌治疗、cmf化疗不敏感；而对含蒽环类药物方案敏感。c-erbb-2是目前第一个有针对性治疗的靶基因。近年临床上已渐推广使用的曲妥珠单抗注射液，系通过转基因技术制备，对c-erbb-2过度表达的乳腺癌患者有一定效果，特别是对其他化疗药无效的乳腺癌患者也有部分疗效。与蒽环类或紫杉烷类药物联合应用，将提高疗效。
　　2.3  影响新辅助化疗疗效及预后的相关因素
　　主要来源于肿瘤本身和新辅助化疗两个方面。乳腺癌肿瘤本身的特性是最重要的影响因素，其本身的分子生物学特性是新辅助化疗疗效的决定性因素。新辅助化疗方案和疗程对新辅助化疗的客观有效亦有巨大的影响。肿瘤重要的影响特性有下面几种。
　　2.3.1  生物学预后指标
　　her-2既是化疗耐药的预测指标，又是预后不良的指标。gregory等在283例新辅助化疗与辅助化疗的对比试验中，证实her-2与化疗缓解显著相关。her-2过表达的患者缓解率低。在her-2过表达的辅助化疗组dfs最差（p＜0.05），her-2阴性新辅助化疗组dfs显著优于其他组（p＜0.05）。estevez等在单药多西他赛行新辅助化疗中也观察到，实现pcr的患者中大多为her-2阴性肿瘤。瑞典学者通过ki267来评价肿瘤细胞增殖分数（pf），从而判断细胞增殖在新辅助化疗缓解及生存上的影响。疗前及第2周期化疗前行fna检查。中位随访39个月，pf在第1个化疗周期内下降超过25％的患者，疾病复发危险显著降低（p＝0.033），提高了dfs和os，但与肿瘤缓解无关。多因素分析显示，pf下降超过25％及淋巴结转移对于无病生存是截然相反的两个独立预后指标。诊断时的肿瘤细胞增殖活性与预后无关。而makris等研究结果显示，ki67表达下降与肿瘤缓解也有相关。邵志敏等研究显示，新辅助化疗凋亡指数（ai）升高与肿瘤临床缓解及生存相关。经多因素分析模型显示，ai是dfs预测指标，但不能预测os。伦敦皇家marsden医院也观察了新辅助化疗前及化疗后24hai的变化，在获得临床缓解及未缓解的病例中，ai增加超过50％的比例分别为69％及25％。burcombe等报道了最新的研究结果，血管内皮生长因子（vegf）同样不能预测新辅助化疗的缓解。而在病理缓解患者中可观察到vegf在第1个化疗周期后的早期升高现象。在nsabp b27试验的研究中，也设计了血清与肿瘤组织的生物学指标在预测化疗缓解等方面的影响，包括her-2的ecd和抗体检测，以及er、pr、p53、bcl-2、p2糖蛋白等指标。在已完成的多项试验中，上述指标的预测作用尚有争议。
　　2.3.2  肿瘤缓解的程度
　　m.d.anderson研究中心结果显示，新辅助化疗后的临床缓解和病理缓解均与dfs显著相关（p＝0.005），cr患者3年dfs为95％，pr+mr患者为66％，sd+zlwjk患者为36％，获得pcr者3年dfs达97％。多变量分析显示，病理缓解与dfs无独立相关性。临床cr与pr相比较，多家试验结果尚不一致。对于pcr，最大组的资料仍来自nsabpb-18试验，比较5年dfs，pcr患者达到85％，临床缓解但未达pcr患者为70％，临床无缓解患者只有58％。随访9年后的dfs比较，pcr患者仍优于病理部分缓解及无缓解的患者。而marsden医院资料显示，在整组患者中，前两者并无显著差异。而pcr通常在术后获得，无法早期调整治疗，仍需要进一步观察其预测价值及应用。
　　2.3.3  病理淋巴结状态
　　m.d.anderson研究中心对165例新辅助化疗（caf）患者随访3年，os为76％，dfs为67％。单变量分析显示，年龄、种族、er、pr、初始肿瘤细胞核分级，新辅助化疗前后的淋巴结状况与dfs无显著相关性。腋窝清扫时的残留转移淋巴结数目是dfs高度预后指标（p＝0.003）。病理检查阴性者3年dfs78％，1～3个者为80％，4～10个者为50％，大于10者只有44％。随访3年，前两者间无显著差异（p＝0.985），后两者之间也无差异（p＝0.318）。经cox模型多变量分析，只有新辅助化疗后达临床缓解，与腋窝清扫中绝对淋巴结转移数目是独立的预后因子。本研究中，疗效pr及mr患者腋窝淋巴结转移为0～3，3年dfs为78％，淋巴结转移数目＞4个者为45％。
　　2.4  乳腺癌新辅助化疗的优缺点
　　在乳腺癌新辅助化疗的研究和应用过程中发现，新辅助化疗相对于辅助化疗来说具有很大的优势，尤其在局部晚乳腺癌的治疗中，能够取得十分良好的治疗效果，但新辅助化疗同时也存在一定的局限性。
　　2.4.1  新辅助化疗的优点
　　新辅助化疗提供了仅可能早的系统性治疗，从而使肿瘤的远处转移灶得到更早也更有效的治疗。新辅助化疗能使乳腺癌的原发病灶及区域淋巴结降期，使原先不能手术的肿瘤通过降期后可以进行根治性手术。新辅助化疗的降期作用，使更多的乳腺癌患者可以接受保留乳房的乳腺癌根治性手术。肿瘤对新辅助化疗的反应情况是乳腺癌新的有效的预后指标之一，可以通过观察乳腺癌对新辅助化疗的反应性来预测乳腺癌的长期生存率。新辅助化疗有可能提高乳腺癌患者的长期生存率，尤其是化疗后达到完全缓解的患者的生存率能得到明显改善。新辅助化疗能提供宝贵的体内肿瘤化疗敏感性的信息，从而为术后辅助化疗方案的选择提供依据。新辅助化疗可使细胞毒性药物通过完整的肿瘤血管到达肿瘤的内部，避免由于手术后肿瘤血管床的改变而降低肿瘤组织中的化疗药物浓度，从而提高化疗的效果。抑制手术后微转移肿瘤细胞的快速生长。抑制手术中肿瘤细胞的转移活性。乳腺癌新辅助化疗还提供了一个极佳的化疗药物疗效评估的生物学模型，通过以肿瘤病灶的缓解程度作为评估指标，可以快速的评估乳腺癌化疗新药的疗效，从而加快抗肿瘤新药的发展。
　　2.4.2  新辅助化疗的缺点
　　约20％的乳腺癌患者对新辅助化疗不敏感，对于这部分患者来说，新辅助化疗将延误局部治疗的时机。由于新辅助化疗可使区域淋巴结降期，从而可能使乳腺癌患者失去区域淋巴结转移情况这一乳腺癌最重要的预后信息。由于新辅助化疗使肿瘤原发病灶缩小，甚至完全消失，从而使对乳腺癌手术标本进行肿瘤生物学预后因素的分析造成困难。
　　3  局部治疗
　　由于新辅助化疗的广泛应用和深入研究，labc的治疗模式逐步从单纯手术转变为“新辅助化疗－局部治疗”的模式。新辅助化疗后，单纯手术、单纯放射治疗或手术与放疗相结合的治疗都曾被应用于labc的局部治疗中。perloff等对labc新辅助化疗后的上述3种治疗的疗效进行了比较，结果显示单纯手术和单纯放疗在局部控制率方面无明显差别。长期随访资料显示，随机接受手术和放疗这两种局部治疗在长期生存率上并无明显区别。
　　3.1  手术治疗
　　手术治疗目前是labc综合治疗的最重要的组成部分，近年来保留乳房的手术在labc中的应用收到了广泛的关注。bonadonna等研究发现，iii期以上的labc新辅助化疗后，有相当部分患者可以接受保留乳房的手术。peoples等认为，labc新辅助化疗后进行保乳手术的指征是：皮肤无水肿、残留肿瘤直径小于5cm、无肿瘤多中心的病灶的依据、内乳淋巴结无肿瘤转移或乳房内无明显弥散性钙化灶。目前，西方国家labc治疗中保乳手术的应用已成为评价新辅助化疗疗效的标准之一。但是，labc新辅助化疗后达到临床完全缓解的乳腺癌患者其病灶的定位是一个值得重视的问题。现可采用x线钼靶立体定位并放置引导钢丝来病灶定位，也可采用在新辅助化疗前原发灶进行标记的办法。目前，labc新辅助化疗后局部复发率为1％～28％。kuerer等报道，labc新辅助化疗后5年局部复发率为6％。与早期乳腺癌常规保留乳房手术后的局部复发率无明显差别。
　　3.2  放射治疗
　　目前新辅助化疗后保留乳房的治疗主要还是乳房病灶的广泛切除和区域淋巴结清扫再加上术后的外放射治疗。由于对labc的患者来说，全身脏器的微转移是影响其长期生存率的主要问题，早期杀灭亚临床转移病灶比局部病灶的控制更为迫切；而且局部放疗可以造成肿瘤周围组织纤维化和血供破坏，影响了化疗对局部病灶的治疗效果。所以新辅助化疗是首要进行的治疗，但是放射治疗在labc的治疗仍有十分重要的低位。乳腺癌病灶切除术后的辅助放疗有助于有效杀灭局部组织中残余的肿瘤组织和细胞。对于那些未能有效切除的肿瘤进行放射治疗，能有效的提高局部控制率，在labc的局部治疗中有重要的地位。对于那些不可手术的患者，放射治疗常常是其唯一可采用的治疗手段。术后胸壁和淋巴引流区的放射治疗是目前放射治疗的主要方法，fowble和freedmani在labc治疗的随机化研究中发现，新辅助化疗和手术治疗后局部放射治疗可以将局部复发率从23％～58％降低到12％～15％，并获得不同程度的生存率的提高。abdel-wahab等在一项ii期研究中发现，新辅助化疗后加用放射治疗可以使局部复发率从31％降低至7％，中位生存期由20个月提高到50个月。
　　4  内分泌治疗
　　目前，内分泌治疗在乳腺癌的治疗中研究非常多，在延缓复发、提高患者在生存时间方面显示了明显的疗效，另外在乳腺癌高危人群的预防也获得了较好的效果。在labc进行新辅助化疗及局部治疗后根据其检测雌激素及孕激素受体的水平可给予他莫昔芬或第三代芳香化酶抑制剂药物治疗。另外，人们还在研究内分泌治疗在新辅助化疗中的应用价值。现在一项国际性随机双盲对照试验p024对绝经后er和（或）pr阳性的乳腺癌患者进行术前内分泌治疗，研究发现来曲唑（letrozole）组和他莫昔芬组的临床有效率分别为55％和36％，保乳手术成功率分别为45％和35％，对于erbb-1和（或）erbb-2阳性患者letrozole组有效率达88％，明显高于他莫昔芬的21％。法国学者pujol对101例乳癌患者术前用他莫昔芬300mg/d持续3～4周，术后随访50个月，他莫昔芬组较未用他莫昔芬组的无病生存率及总生存率均显著优于后者。最近，dixon等报道用letrozole术前治疗labc患者并取得很好疗效，与用他莫昔芬新辅助化疗相比，对来曲唑反应率为81％、95％，而他莫昔芬反应率为48％、95％，用来曲唑前15例患者需行乳房切除术，3个月治疗后上述患者可行术后辅助化疗。目前认为新辅助内分泌治疗的时间多为3个月。临床研究发现，新辅助化疗后达到病理缓解的90％以上是雌激素受体阴性，对于雌激素受体阳性的患者其新辅助化疗后疗效相对较差，这部分患者适合新辅助内分泌治疗。因此，新辅助内分泌治疗将有可能是新辅助化疗的必要补充，对于解决新辅助化疗不敏感可以提供一条途径。
　　5  其他治疗
　　近年来，乳腺癌的微创手术已在不断开展，如亚氦刀、射频、碘粒子植入等，但其疗效仍然有待于进一步的前瞻性研究结果。

　　局部晚期乳腺癌的治疗进展
            郭小毛  梅欣  章倩