Herceptin治疗Her-2过度表达的转移性乳腺癌初步报告

    探讨抗Her-2受体单克隆抗体Herceptin联合泰素对Her-2/neu过度表达的转移性乳腺癌的疗效和毒副作用。方法 我们观察了22例接受Herceptin联合泰素治疗的免疫组化法检查Her-2/neu过度表达的转移性乳腺癌患者的疗效和毒副作用，并与同期接受泰素加阿霉素方案化疗的38例患者的进行了比较，同时观察了Her-2/neu表达强度和Herceptin联合泰素治疗疗效之间的关系。结果 22例中CR3例，PR12例，NC3例，PD4例，有效率为68.2%（CR+PR），明显高于泰素加阿霉素化疗组的44.7%。Her-2/neu(++)6例，PR3例，NC2例，PD1例，有效率50％；Her-2/neu(+++)16例，CR3例，PR9例，NC2例，PD2例，有效率75％。结论 初步分析抗Her-2受体单克隆抗体Herceptin联合泰素能提高转移性乳腺癌的治疗有效率，近期缓解率与Her-2/neu表达状况相关，不良反应发生率较低。 

    主题词 乳腺肿瘤/药物疗法；Herceptin/治疗应用；泰素/治疗应用；阿霉素/治疗应用 
    中图分类号：R737.9 The therapeutic effects of Herceptin combined with Taxol on the Her-2/neu overexpressing metastatic human breast cancer Abstract Objective To investigate the therapeutic effects and toxicity of recombinant humanized anti-Her-2/neu antibody (Herceptin) and taxol for treatment of Her-2/neu overexpressing metastatic human breast cancer. Methods 60 patients with metastatic human breast cancer were involved in this study. 22 patients were treated with Herceptin and Taxol. The other 38 patients were treated with Taxol and doxorubicin. Results The total response rate (RR) of Herceptin and Taxol was 68.2% higher than that of Taxol and doxorubicin (44.7%). The RR of patients with Her-2/neu(+++) was 75%, while the RR of the patients with Her-2/neu(++) was 50%. The major adverse effects were gastro-intestinal tract reactions, myopathy, bone marrow suppression and alopecia. Conclusion The treatment of Herceptin and Taxol is effective and safe for patients with Her-2/neu over expressing metastatic human breast cancer. The therapeutic effect is intimately linked to Her-2/neu expressing of breast cancer. 
    Key words Breast cancer/drug terapy; Herceptin/therapeutic use; Taxol/therapeutic use; doxorubicin/therapeutic useHerceptin（主要成分是Trastuzumab）是针对Her-2受体的高纯度重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，由美国旧金山基因技术公司和罗氏药厂联合研究和生产，1998年被美国FDA批准上市。国外许多报道单用抗Her-2/neu的单克隆抗体Herceptin对Her-2/neu过度表达的转移性乳腺癌有较好的效果[1,2]，与泰素、诺维本、健泽和顺铂等化疗药联合应用优于单用Herceptin或单用化疗[3-5]。国内尚未见相关报道。我科自2000年6月至2003年6月共使用Herceptin联用TAX治疗22例转移性乳腺癌病人，取得了满意的治疗效果，现报告如下：
 
    材料与方法 
    一、临床资料 
    病例入选标准：（1）临床资料完整，有随访记录；（2）手术后病理或病理活检确诊为乳腺癌；（3）影像学检查诊断为晚期乳腺癌，且病灶可测量，手术不能切除；（4）年龄在20－70岁之间；（5）治疗前1个月内未接受放疗和化疗；（6）Karnofsky评分在60分以上，预计生存期在3个月以上；（7）血常规、肝肾功能、心电图检查正常。 

    本组60例，均为女性，年龄23－68岁，中位年龄51岁。Karnofsky评分70－90分，中位体表面积1.58（1.29-1.78），12例为首次就诊即发现有转移而不能手术，48例为手术治疗后复发转移。肝转移21例，肺转移25例，淋巴结转移12例，胸壁转移8例，骨转移16例，病灶均可测量。转移1个部位，2个部位，3个部位者分别为21，26，13例。

    二、方法： 
    1.Her-2/neu表达的测定：采用免疫组化法测定，测定结果以Her-2/neu(-)、Her-2/neu(+)、Her-2/ neu(++)、Her-2/neu(+++)表示。 
    2. Herceptin联合泰素治疗组：22例， Her-2/neu(++)6例，Her-2/neu(+++)16例。Herceptin 首次4mg/Kg，静滴，以后2mg/Kg，每周一次，连续应用至少超过2月。泰素135mg/m2，静滴，每4周1次，以国产格拉司琼（雷赛隆）3mg止吐，并给予规范抗过敏处理。治疗前和治疗后常规行血常规、肝肾功能、心电图等检查，2－3周期后经CT、MRI、PET等检查评价疗效。
    3. 泰素联合阿霉素化疗组：泰素135mg/m2，静滴，第一天，阿霉素60mg/m2，静滴，第一天，每4周重复，以国产格拉司琼（雷赛隆）3mg止吐，并给予正规抗过敏处理。2－3周期后经CT、MRI、PET等检查评价疗效。

    三、疗效评价和统计学方法：60例全部随访，按WHO标准，为完全缓解（CR），部分缓解（PR），无变化（NC），进展（PD）。有效率为CR+PR%。 
毒性作用按WHO急性及亚急性毒性标准分为0级（无）、I级（轻度）、Ⅱ级（中度）、Ⅲ级（重度）、Ⅳ级（威胁患者生命）。 

    采用x2检验对两种治疗方法的治疗疗效进行比较。 

    结果 
    一、近期治疗结果：Herceptin联合泰素治疗组22例中CR3例，PR12例，NC3例，PD4例，有效率为68.2%。泰素加阿霉素化疗组CR1例，PR15例，NC14例，PD8例，有效率为42.1%。Herceptin联合泰素治疗组明显高于泰素加阿霉素化疗组，两者之间有显著性差异（x2=3.79，P＜0.05）。
 
    二、治疗前后影像学变化：由下图可见，乳腺癌胸骨转移经治疗后CT检查见肿块完全消失，骨质破坏修复。PET检查见胸骨上段高代谢灶消失，肿瘤完全灭活。

    治疗前>治疗后 
    三、疗效与Her-2/neu表达的关系：由表1可见，Her-2/neu(++)患者Herceptin联合泰素治疗的有效率为50％，而Her-2/neu(+++)患者治疗有效率相对较高为75％，且有3例达到完全缓解。 

    分组 
    N 
    CR 
    PR 
    NC 
    PD 
    CR+PR% 
    er-2/neu(++) 
    6 
    0 
    3 
    2 
    1 
    50 
    Her-2/neu(+++) 
    16 
    3 
    9 
    2 
    2 
    75 

    合计 
    22 
    3 
    12 
    3 
    4 
    68.2 

    四、不良反应：由表2可见，Herceptin联合泰素治疗的血液学毒性反应以白细胞减少为主，发生率为   40.9%，其中以中性粒细胞减少最为明显，但程度相对较轻，以I度减少为主，II度以上的白细胞和中性粒细胞减低的发生率较低，均为13.6%，贫血和血小板减少较轻，2例肝功能出现轻度改变，未发现有肾功能改变的病例。非血液学毒性反应主要是恶心、呕吐、脱发、便秘、肌肉酸痛等，4例患者出现心电图的轻度改变。 

    毒副作用 0 I II III VI 发生率 
    呕吐 17 4 1 0 0 22.7 
    白细胞 14 6 2 1 0 40.9 
    中性粒细胞 13 7 2 1 0 45.5 
    血红蛋白 19 2 1 0 0 13.6 
    心脏毒性 18 3 1 0 0 18.2 
    肝功能 20 2 0 0 0 9.1 
    肾功能 22 0 0 0 0 0 
    五、不同转移部位的治疗疗效：Hercerptin联合泰素治疗乳腺癌肝转移的有效率为72.7%（8/11），肺转移为70%（7/10），淋巴结转移71.4%（5/7），胸壁转移50%（3/6），骨转移42.9%（3/7）。 

    转移部位 
    病例数 
    CR 
    PR 
    NC 
    PD 
    CR+PR% 
    肝 
    11 
    2 
    6 
    1 
    2 
    72.7 
    肺 
    10 
    2 
    5 
    2 
    1 
    70 
    胸壁 
    6 
    0 
    3 
    2 
    1 
    50 
    淋巴结 
    7 
    1 
    4 
    2 
    0 
    71.4 
    骨 
    7 
    0 
    3 
    3 
    1 
    42.9 
    讨论 
    复发和转移是乳腺癌的重要特点，初诊乳腺癌患者约有半数已出现血行转移，对死于晚期乳腺癌的尸检结果证明发现，约有60－80％有肺转移，50－60％有肝转移，50％有骨转移[6]。转移性乳腺癌属肿瘤晚期，为非治愈性疾病，主要治疗手段是联合化疗，且常因全身情况较差、转移器官的功能受损、肿瘤负荷较大、骨髓抑制等因素而导致治疗失败。目前转移性乳腺癌的联合化疗通常是姑息性化疗，常用的化疗药物有环磷酰胺、5－氟脲嘧啶、阿霉素、诺维本、泰素等，一般采用2－3种以上的化疗药物联合应用，联合化疗的有效率一般在20－45％，毒副作用较重。抗Her-2/neu受体的单克隆抗体Herceptin（主要成分是Trastuzumab）的出现为晚期乳腺癌患者带来了新的希望。 

    Her-2/neu（又称CerBb2）过度表达是乳腺癌的分子标志，其过度表达见于25－30％的乳腺癌病人，是乳腺癌的一个独立预后因素，往往提示患者：（1）ER、PR很可能低表达或阴性，对三苯氧胺等内分泌治疗反应差；（2）肿瘤的恶性程度高，容易浸润和转移，无病生存和总生存率低，预后差[1]；（3）对放化疗敏感性差，CMF方案化疗无效。Herceptin的有效成分为重组的人源性抗Her-2单克隆抗体,是将人IgG1的稳定区(Fc)和针对Her-2受体胞外区的鼠源单克隆抗体的抗原决定簇嵌合在一起的人源化单克隆抗体。Herceptin与Her-2受体有高度亲和力,与靶细胞外Her-2受体结合的亲和力超过鼠源性抗体3倍。作用于Her-2过度表达的肿瘤细胞, Herceptin与Her-2受体结合后干扰后者的自身磷酸化及阻碍Her-2/ Her-3、Her-2 Her-4异源二聚体形成,同时可以激活p27KIP1和Rb相关蛋白p130,抑制信号传导系统的激活,可显著减少S期的细胞数量,从而抑制肿瘤细胞的增殖;还可逆转细胞因子抗体,恢复E 钙粘素表达水平和减少血管上皮生长因子形成;在人体内诱导针对肿瘤细胞的抗体介导的细胞毒效应,增强人类免疫球蛋白IgG1的抗肿瘤活性的作用。国外大量的研究表明单用Herceptin对Her-2/neu过度表达的转移性乳腺癌有较好的疗效，有效率在10－20％，与TAX、NVB、GEMZ和DDP等化疗药联合应用优于单用Herceptin或单用化疗。 

    Herceptin联合泰素是目前国外转移性乳腺癌治疗的最常用方案之一,疗效肯定。体外研究通过对体外培养的Her-2高表达的乳腺癌细胞株BT 474,SK BK 3研究发现,Herceptin不仅抑制其生长,而且增强紫杉醇和阿霉素的细胞毒性,尤以与紫杉醇的协同作用更加突出。我们应用Herceptin联合泰素治疗22例转移性乳腺癌患者，缓解率为68.2％，较同期接受泰素加阿霉素化疗组疗效明显提高。Herceptin与紫杉醇联合应用产生相加作用的机理尚不明了。最简单的解释是两种抗癌药物作用的总和。因为两种药物分别作用于不同靶点, Herceptin作用于受体信号传导通路,紫杉醇作用于微管系统。两者联用不仅是简单的作用之和,研究表明导致Her-2受体下调节或抑制其磷酸化的治疗可增强对紫杉醇的敏感性;另一方面,暴露于紫杉醇的乳腺癌细胞可产生Her-2受体功能性上调节,使肿瘤细胞对Herceptin的抗增殖作用更敏感[7]。 

    国外临床研究发现Herceptin治疗的有效率与乳腺癌细胞Her-2/neu表达状况密切相关，免疫组化检查 Her-2/neu(+)患者，基本无效，Her-2/neu(+++)的乳腺癌的疗效明显优于Her-2/neu(++)的患者。我们应用Herceptin联合TAX治疗16例Her-2/neu(+++)的患者12例有效，有效率为75％，而同时治疗的6例Her-2/neu(++)的转移性乳腺癌患者，仅3例有效，有效率为50％。与国外报道的结果符合，但因病例数有限，需进一步观察。

    国外接受Herceptin治疗的患者，有极少部分出现发热、寒战、皮疹、呼吸困难等[3]，但发生率在1%以下，Herceptin与泰素联合应用后不会增加泰素的毒副作用，我们在应用Herceptin联合泰素治疗过程中观察到的毒性反应的发生率与国外文献报道的结果相仿。 
本组对Herceptin联合泰素治疗转移性乳腺癌的疗效、不良反应及疗效与癌细胞Her-2/neu表达的关系等进行了初步观察，但由于病例数有限，尚难以定论，仍需临床进一步的深入观察。 

    参考文献： 
    1 周爱萍. 乳腺癌靶向治疗: Herceptin的研究进展. 国外医学肿瘤学分册, 2000; 8(4)：167-170.     2 Baselga J, Tripathy D, Mendelsohn J, et al. Phase II study of weekly intravenous trastuzumab (Herceptin) in patients with HER2/neu-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol, 1996; 14(3): 737-744 
    3 Vogel CL，Cobleigh MA，Tripathy D，et al. First-line herceptin((r)) monotherapy in metastatic breast cancer[J]..Oncology，2001;10[61 Suppl S2]: 37-42 
    4 宋海珠, 罗荣城. Herceptin治疗转移性乳腺癌的研究进展. 中国肿瘤生物治疗杂志, 2002; 9(2): 144-145 
    5 Fornier M，Esteva FJ，Seidman AD. Trastuzumab in combination with chemotherapy for the treatment of metastatic breast cancer[J].Semin-Oncol，2000; 27(6 Suppl 11): 38-45 
    6 孙燕. 乳腺癌的内科治疗. 现代诊断与治疗. 北京: 北京医科大学和中国协和医科大学联合出版社, 1988, 9(4): 193-196 
    7 Baselga,-J，Norton,-L，Albanell,-J,et al. Recombinant humanized anti-HER2 antibody (Herceptin) enhances the antitumor activity of paclitaxel and doxorubicin against HER2/neu overexpressing human breast cancer xenografts[J]. Cancer Res, 1998; 58(13): 2825-2831.