乳腺癌辅助内分泌治疗若干问题的新认识

    乳腺癌内分泌治疗是在肿瘤内分泌治疗中研究得最成熟和最有成效的。因其在雌激素受体（ER）阳性的绝经后乳腺癌中的疗效与化疗相当，而毒副反应较轻、且少，有利于长朗治疗，无论在术后辅助治疗，还是在复发转移后解救治疗中都有十分重要的地位。

    1998年美国临床肿瘤年会（ASCO）国际权威协作临床研究报道 37 000例乳腺癌患者的结果表明：①乳腺癌术后辅助三苯氧胺（TAM）治疗可以明显降低复发率、死亡率；②TAM对绝经后患者有效，绝经前患者也有一定疗效；③ER阳性患者用TAM效果最好，ER不明的患者也有效；④辅助化疗后加用TAM，能进一步提高疗效；⑤延长服药时间能提高疗效；⑥服用TAN明显降低对测乳腺癌发生率；⑦长期服用T－Ch会增加患子宫内膜癌的风险。国际公认TAN是ER阳性的绝经后乳腺癌患者标准的术后辅助治疗，但是还有以下问题需要进一步讨论。 

    一、服TAM的患者加化疗是否可以提高疗效？ 
    1998年EI3CICG协作组研究结果表明，50岁以上乳腺癌患者术后TAM+化疗组比单独TAM组5年复发风险下降（19±3）%，死亡风险下降（11±4）％，（P＜0.05＝。Kathy在 
2000年ASCO会议报道国际乳腺癌协作组（IBCSG）-LX研究结果，认为绝经后、腋下淋巴结阴性术后乳腺癌患者环磷酸胺（AC）十氨甲煤吟十氟尿前埃（CMF）化疗3个周期再用TAM，疗效优于单用TAM，但疗效提高仅限于ER阳性患者。而同样选择绝经后、腋下淋巴结阴性病例的NABSP-B20研究结果，认为ER阳性患者在TAM基础上加 CMF化疗能提高疗效。INT-0100研究结果证明，见阳性患者在TAM基础上加环磷酸胺+阿霉素+氟尿嘧啶（CAF）化疗能提高疗效。而CAF化疗同时合用TAM，与CAF化疗后再用TAM的疗效比较结果．将会在2001年ASCO上报道。 

    二、ER阳性、绝经前患者如何采用内分泌治疗？ 
    关于绝经前、ER阳性患者的辅助内分泌治疗目前尚有争议。有小规模的临床研究提示，ER阳性患者去势治疗效果优于CMF化疗；绝经前乳腺癌患者化疗后加TAM可提高疗效；切除卵巢可以改善预后；但是对年轻患者是否可采用保留卵巢功能的治疗方案，以及闭经是否对生存有利尚有待进一步研究。 
FASG-06研究方案对绝经前、受体阳性、腋淋巴结转移数目1~3个的术后乳腺癌患者进行了研究，结果提示，TAM+促黄体激素释放激素类似物（LHRH-A）组的效果，可能优于氟尿嘧啶+表阿霉素+环磷酸胺（FEC），原因可能与TAM+（LHRH-A）导致闭经，以及治疗持续时间较长有关。

    为此，目前仍有以下一些临床试验正在进行：①单纯化疗、化疗+（LHRH-A）、化疗+（LHRH-A）+ TAM、化疗+ TAM四组的疗效比较；②卵巢切除术、CMF化疗两组的疗效比较；③（LHRH-A）＋ TAM、CMF化疗两组的疗效比较；④TAM、（LHRH-A）+ TAN、单纯（LHRH-A）、空白对照四组的疗效比较；⑤TAM+（LHRH-A）、FEC化疗两组的疗效比较。 

    三、ER阴性患者TAM是否有效？ 
    Fisher报道 NSABP快作组的B-23方案，共2 160例腋下淋巴结阴性、ER阴性患台，分4组：①CMF 6周期后序贯应用TAM；②CMF 6周期后序贯应用安慰剂；③阿霉素+AC 4周期后序贯应用TAM；④AC4周期后序贯应用安慰剂。结果显示，4组疗效无差异。表明ER阴性、腋淋巴结阴性乳腺癌患者术后 CMF或 AC化疗后加 TAM，并不能提高疗效。

    Hutchins报道的S8897（INT-102）研究，分析比较CMF或CAF化疗后加或不加TAN的疗效，1 160例ER阴性组中，绝经后两组疗效无差异（P=0.83）；绝经前单用化疗10年无病生存率88％，而加用TAM组10年无病生存率反而降至为82%（P=0.05）。

    而值得中国同行注意的另一个问题是，国际上有文献报道ER不明患者辅助TAM治疗也有效。因为西方国家乳腺癌患者绝经后比例高（占70%~80%），ER阳性率也较高（70％左右），同时ER阳性率随年龄增高而增高，也就是说，ER不明患者中其阳性的可能性较大。而中国和日本等东方国家却无此现象，我国乳腺癌发病年龄比欧美低，绝经前患者比例较高，国人ER阳性率偏低，也不随年龄增大而提高，所以我们主张最好还是明确ER阳性的患者才用TAM作为辅助治疗。 

    四、延长TAM用药时间能否提高疗效？ PR、IIER-2等其他分子生物学标记预测乳腺癌辅助内分泌治疗疗效的价值如何？ 

    瑞典辅助治疗协作组对约经后术后患者服用TAM5年和2年的疗效进行比较，分析激素受体和HER-2对疗效的预测作用。共人选4 183例绝经后乳腺癌患者，其中60％ ER（＋）、15％ ER（－）、25％ ER不明。其中2 133例患者服 TAM2年，2050例患者服 TAN 5年。研究结果表明：①全组患者服用TANS年的无病生存率和总生存率均优于服药2年者（P＜0．01＝。②进一步分层比较结果提示，所有ER阳性或所有PR阳性，ER和PR双阳性患者服TAN5年的效果比2年好；而所有 ER阴性或所有 PR阴性服 TAM 5年和 2年的效果无差异；而 PR阴性，即使 ER阳性者服TAM 5年的效果亦与2年者相似。③ HER－2（－）或同时 ER（＋）组服 TAM 5年的效果比 2年好（ P＜ 0．05＝，而 HER－2（＋）或同 ER（＋）组服TAM5年和2年效果无差异。

    那么HER－2能否成为预测辅助内分泌治疗效果的新指标呢？有实验和临床研究提示，肿瘤细胞中HER毛的过度表达可能与激素治疗的耐药有关。但Bianco辅助治疗研究结果显示，HER－2（+）乳腺癌患者服TAM的疗效优于空白对照组；当TAM与CMF合用时，HER－2对疗效没有预测作用。目前为止，HER－2对乳腺癌内分泌治疗效果的预测作用仍有待进一步研究。 

    五、芳香化酶抑制剂（AI）调干辅助治疗的疗效如何？ 
    意大利多中心协作组分析氨基导眠能（AG）作为辅助内分泌治疗的效果，共380例乳腺癌患者随机分为单独 TAM 5年和 TAM 3年后再序贯应用 AG 2年两组，每组各 l90例。进行该研究的原因是AG治疗复发转移乳腺癌有效，TAN辅助治疗3年后复发的患者与TAM耐药有关，而AI与TAM之间无交叉耐药。研究结果显示：①两组的无病存活率无差异；单独TAM组肿瘤无关死亡较高，达5．2%（10/190），IAM和AG序贯治疗组仅1．0%（2/190%，P＜0．05＝；②两组复发转移率差异光显著性（P＞0．05），但单独T测组远处转移比例较高，占该组全部复发转移患者的73%（25／34）；而TAN和AC序贯治疗组的局部复发患者较多，占其全部复发转移患者的44％（17/39，P＜0．05＝；③两组患者死亡情况比较，TAM和AG序贯治疗组总生存率较高，单独TAN组和序贯治疗组总死亡数分别为28及12例（P＜0．01＝。 因为至今尚无比TAM更好的辅助内分泌药物，故AG例为辅助治疗是否优于TAM引起人们较多关注。更主要的是相继问世的新一代用，如来曲唑（Letrozole）、瑞宁德（Anastrozole）、依西美坦（Exemstane）比AG选择性更高、更有效、耐受性更好。为证明新一代的AI在乳腺癌辅助治疗中的作用，目前国际权威的临床协作组正在进行以下一些新的临床试验：① ABCSG study 8对 TAM 5年、TAM 2年后序贯应用瑞宁德 3年的疗效比较。② ICCG Study 96对 TAM 5年、TAM 2年后序贯应用依西美坦3年的疗效比较。③ NSABP－B33对TAM5年、TAM5年后序贯应用依西美坦2年的疗效比较。④ NCIC CTG MA 17对 TAM 5年、TAM 5年后序贯应用来曲唑5年的疗效比较。⑤ IBCSG 18-98对 TAM 5年、来曲唑5年、TAM2年后序贯应用来曲唑3年、来由唑3年后序贯应用TAM2年的疗效比较。

    今后乳腺癌辅助内分泌治疗的趋势是采用高效、低毒的新药，如选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulators,SERMs）、选择性雌激素受体抑制剂（selective estrogen receptor downregulators, SERDs）和特异性芳香化酶调节剂（抑制剂／激动剂， specific aromatase modulators,SAMs）。