乳腺癌内分泌治疗的决策--从指南到临床实践

　　中位随访55。7个月的结果显示，两组DFS有显著差异（HR=0。76，P=0。0001），无远处转移生存期（DDFS）也有显著差异（HR=0。76，P=0。03），治疗结束时依西美坦治疗者DFS改善，绝对值增加3。3%。ER阳性或不明的患者，中途换用依西美坦的总生存情况也较TAM持续治疗5年有显著获益。同时，中途换药方案显示了良好的安全性，能显著降低血栓栓塞事件风险，严重妇科事件发生率显著低于TAM治疗方案并可逆转TAM引起的子宫内膜增厚。应用TAM出现子宫内膜增厚（

　　是一项重要的芳香化酶抑制剂中途换药的随机对照临床研究。纳入4724 例单侧浸润性ER阳性或状态不明的绝经后乳腺癌患者，这些患者经2~3 年TAM治疗后，随机改为依西美坦（2352例）或继续使用TAM（2372例）治疗，共完成为期5年的内分泌治疗。主要终点是DFS，次要终点为OS。

　　后期扩增方案NSABP B-33研究，中位随访30个月的结果表明，TAM治疗5年，后期再换用依西美坦的患者无复发生存期（RFS）显著延长（P=0。004）。因此，后期扩增方案能显著降低患者复发风险，且安全性良好。

　　和BIG 1-98为芳香化酶抑制剂初始全程方案的临床研究，结果显示阿那曲唑和来曲唑作为初始辅助治疗，有效性（DFS）优于TAM。而正在进行的TEAM研究，目前设计方案为依西美坦5年初始全程治疗与TAM治疗2~3年后，中途换用依西美坦3~2年方案进行比较。

　　方案研究结论：TAM治疗2~3年换用依西美坦可延长患者OS和芳香化酶抑制剂辅助治疗策略包括初始全程方案、中途换药方案和后期扩增方案3种。

　　适合国人的芳香化酶抑制剂辅助治疗策略——中途换药

　　在乳腺癌内分泌辅助治疗、结肠癌辅助治疗和乳腺癌细胞毒辅助治疗中，DFS更成为公认的主要审批依据。与标准细胞毒治疗相比，内分泌治疗副作用最小，风险-获益有优势。DFS可以作为临床获益的替代指标，提供临床获益的直接证据。

　　判抗肿瘤药物审批中公认的终点指标：总生存期（OS）和无病生存期年，美国FDA颁布了一项指南，评价了抗肿瘤药物审批中的临床试验终点。在辅助治疗中，总生存期（OS）是公认的最可信的研究终点，如果可以实施，则是首选终点。但如果生存延长很难终结，OS不易达到时，DFS有重要评估价值。

　　抗肿瘤治疗临床终点评

　　晚期乳腺癌的解救治疗，首选既往从未用过的药物，珍惜每种药物，用足化疗剂量，争取最好疗效。同时，需尽量延长解救治疗有效药物的用药时间，确定疾病进展再改用其他治疗，以最长的用药时间，争取最长的临床获益时间。

　　其实我们在10年前就撰文指出，不论ER是阳性还是阴性，都可选用内分泌治疗（《中国实用外科杂志》，1997，17（2）：70-2）。但只有严密观察，科学评价有效的患者才能持续用下去。我们并不期待ER阴性，或内分泌治疗耐药的患者有多高的有效率，但不要随意剥夺他们的用药机会。

　　选择指南建议：晚期乳腺癌优选毒性最小的治疗方案，激素受体阳性患者适宜先用内分泌治疗年NCCN指南建议，对于复发转移或Ⅳ期乳腺癌患者，解救治疗可延长生存期、提高生活质量，但不能治愈。因此，应优先选择毒性最小的治疗方案。如果可能，采用内分泌治疗将优于细胞毒治疗。ER阳性和（或）PR阳性的复发或转移性乳腺癌患者适宜开始就使用内分泌治疗。指南在2008年首次提出，激素受体阴性或对内分泌治疗耐药的激素受体阳性患者，如果仅有骨或软组织或无症状的内脏转移，也可考虑参加内分泌治疗的临床研究。

　　阳性晚期乳腺癌解救治疗

　　在2007年圣加仑（St Gallen）共识中，对于芳香化酶抑制剂（AI）的应用策略，委员会明确倾向于他莫昔芬（TAM）治疗 2~3年后换用芳香化酶抑制剂，少数人同时支持起始就使用芳香化酶抑制剂，几乎没有人倾向于TAM治疗5年后换用芳香化酶抑制剂的策略。但是对于已经完成 5年TAM治疗的患者，大部分委员支持淋巴结阳性的患者再用一段时间芳香化酶抑制剂。对于高危患者或HER2阳性的患者，更多委员接受起始使用芳香化酶抑制剂的策略。对于接受5羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）类抗抑郁药的患者，半数以上委员也支持起始使用芳香化酶抑制剂。

　　年美国国立综合癌症网络（NCCN）治疗指南建议，对于常见组织学类型的早期乳腺癌患者，需要确定所有原发性浸润性乳腺癌的雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）状态。凡ER或PR阳性的浸润性乳腺癌患者，不论年龄、淋巴结状态或是否应用了辅助化疗，都应考虑辅助内分泌治疗。

　　指南和共识建议：激素受体阳性患者应予辅助内分泌治疗，其中他莫昔芬治疗2~3年换用芳香化酶抑制剂策略受肯定。

　　早期乳腺癌术后辅助内分泌治疗

　　乳腺癌药物治疗的循证医学研究已证实，早期乳腺癌辅助治疗能够延长患者无病生存期（DFS），甚至达到治愈的目的。而晚期乳腺癌因为根治无望，其治疗目标是控制疾病进展、改善患者生活质量、延长生存期，使患者能够与肿瘤共存。

　　中国是乳腺癌发病率增长最快的国家之一，2007年中国疾病预防控制中心健康教育所发布的《中国乳腺癌防治现况报告》显示，在我国城市地区乳腺癌发病率已进入女性常见恶性肿瘤前3位。根据WHO的统计，每年全球新发乳腺癌病例超过一百万，欧美发达国家平均不到十名女性就有一名患乳腺癌。北京、上海两地女性乳腺癌发病率分别为 45。0/10万、54。9/10万，在十年间上升了23%和31%，已经接近西方乳腺癌高发国家的水平。但中国妇女发病年龄较轻，30岁以后患病人数明显增加，40~50岁达到构成比中的高峰。