乳腺癌预防研究进展

    英国伦敦Guy医院Salih等报告了目前有关乳腺癌的预防研究现状。
    时至今日，乳腺癌仍然是世界上最常见的上皮细胞肿瘤。仅在美国，一年之中就有17万例新的乳腺癌病例被发现。在发展中国家，大约有1/10的女性在一生中的不同阶段受到乳腺癌的困扰，但其中只有5％～10％患者的病因是遗传因素。在因遗传因素发病的妇女中，约有一半是由于BRCA1或BRCA2基因突变造成的。因为绝大多数乳腺癌患者的病因都是未知的，所以很难获得靶向性预防。主要的乳腺癌危险因素包括年龄增大、过早的月经初潮年龄、绝经时间晚和初次妊娠时年龄较大。这些因素在实际上是不可修正的。尽管有难度，但潜在可以修正的危险因素包括内源性激素水平、肥胖、运动、激素替代疗法、饮酒、哺乳、口服避孕药和饮食。不幸的是，那些最容易修正的危险因素从整体上对乳腺癌的预防只有有限的影响。

    基于已知的危险因素，Gail开发了一个评估女性个体在5年内或一生中罹患乳腺癌危险的试验模型。这些危险因素包括种族、年龄、初次妊娠年龄、初潮年龄、未经产、一级亲属和良性乳腺肿瘤病史，特别是非典型性导管和小叶增生。Gail模型将女性分为低危组、中危组和高危组，美国使用该模型以确定进行预防性研究的女性。目前，乳腺癌的预防性选择包括内分泌化疗预防、改变不良生活方式和接受或不接受卵巢切除的预防性乳腺切除。但是，没有一种方法被明确地证明可以降低病死率。

    化疗预防
    在预防性试验中，应用他莫昔芬的观念来自研究人员对早期乳腺癌患者应用他莫昔芬作为辅助治疗可以降低对侧乳腺癌发病率的观察。在至目前为止的三项研究中，研究对象都服用了他莫昔芬或安慰剂。

    NSABP－P1：国家外科辅助乳腺和大肠疾病预防计划；Milan：意大利他莫昔芬药物预防试验；RMH：皇家马斯登医院他莫昔芬试验研究；MORE：雷洛昔芬多重转归评估研究

    生活方式的转变
    目前还没有统一的生活方式对乳腺癌发病率影响的流行病学证据。但日本女性在移民美国后，乳腺癌发病率显著升高是西方化的生活方式，特别是西方化的饮食习惯增加乳腺癌发病危险的证据。

    脂肪摄入
    目前还不清楚减少摄入脂肪是否可以降低乳腺癌的发病率。一项脂肪饮食干预的荟萃分析发现，减少饮食中的脂肪摄入可以显著降低血清雌二醇水平。病例对照的荟萃分析而不是定群研究一项非序贯研究的对照试验显示，脂肪摄入与乳腺癌有弱相关性。一项正在进行的随机对照研究（美国妇女健康倡议研究）的结果尚未公布，此项研究检验了低脂肪饮食对降低绝经后妇女的乳腺癌及其他慢性病发病率的影响。

    肥胖
    绝经后妇女的肥胖与乳腺癌发病危险增大相关，但绝经前妇女的肥胖却与降低乳腺癌发病危险相关。有规律的运动和体重减轻可以降低绝经后女性发生乳腺癌的危险。血清中雌激素、胰岛素和胰岛素样生长因子水平的降低可能使这些女性乳腺癌发病危险降低。

    吸烟
    吸烟不是乳腺癌发病的危险因素。吸烟的影响是导致绝经前妇女体内的雌激素水平降低，从而使绝经期提前。尽管如此，在吸烟者中尚未发现乳腺癌发病危险降低——的确，有一项研究显示，与不吸烟者相比，嗜烟者患乳腺癌的死亡危险更高。

    蔬菜和水果
    摄入富含抗氧化剂类胡萝卜素的蔬菜与绝经前女性乳腺癌发病危险降低相关。维生素D衍生物和类视黄醇都可以降低胰岛素样生长因子－1（IGF－1）的水平并加速细胞凋亡。IGF－1水平的升高与乳腺癌发病危险的升高相关。意大利一项纳入3000例无淋巴结转移的小乳腺癌患者的研究比较了合成维生素A类似物芬维A胺和安慰剂的作用。结果发现，总体而言，该药物对乳腺癌再发没有预防作用，但它却和绝经前女性的乳腺癌再发危险显著降低相关，与绝经后女性乳腺癌再发危险升高相关。

    激素替代疗法
    激素替代疗法的使用，导致乳腺癌发病危险升高，使用5年后的患乳腺癌危险率增高为35％。在停用激素替代疗法5年后，发病危险恢复至正常水平。同时使用雌激素和孕激素的激素替代疗法可能比只使用雌激素的激素替代疗法有更高的乳腺癌发生率。未来的希望是，设计出一个能够同时缓解绝经后症状并防止乳腺癌危险率增高的方案。

    口服避孕药(OCP)
    在OCP使用者中，乳腺癌发病的危险虽小却显著，但是，就总体而言，使用OCP女性的乳腺癌比不使用OCP女性的乳腺癌更不易进展。这一危险在停用OCP 10年后恢复至正常水平。

    对BRCA1/2基因突变 携带者的预防性治疗
    BRCA1或BRCA2基因突变携带者一生中患乳腺癌的累计危险为70％～85％，卵巢上皮肿瘤累计危险为25％～65％。患以上肿瘤的无基因突变携带者与正常人群有相同的累计生存危险。近90％的乳腺癌患者健康一级亲属可能从BRCA1/2检验中获益。是否进行检验的影响因素包括父母的因素、主观决定进行监测或预防性治疗和年龄。BRCA1/2基因突变携带者的选择包括常规监测、化疗预防、预防性乳腺切除和卵巢切除。生活方式的改变可能对基因突变携带者患乳腺癌的危险很小影响，初次妊娠年龄也是如此。

    监测
    对有乳腺癌家族史的妇女进行筛查的有效性目前尚未确定，但是，因为危险在较早的年龄即已存在，筛查往往在没有明确益处的时期开始。尽管对高危女性进行常规监测可以早期诊断乳腺癌，但至少有1/4的乳腺癌患者最后仍死于肿瘤远处转移。

    化疗预防
    在NSABP－P1试验的各年龄组女性中，服用他莫昔芬对降低有1例以上患侵袭性或非侵袭性乳腺癌亲属的研究对象与无乳腺癌家族史的研究对象乳腺癌发病率的效果相似。然而，在96％的女性都有1例以上患乳腺癌亲属的RMH研究中没有观察到该药物的影响。预防性的卵巢切除被证明可以降低BRCA1携带者的乳腺癌发病危险。NSABP－P1研究和试图降低乳腺癌危险的卵巢切除术的结果显示，需要更多的研究以评估抗雌激素治疗在降低基因突变携带者乳腺癌发病危险中的作用。

    预防性乳房切除术
    BRCA1/2基因突变携带者的全部乳腺上皮都有异常增生的可能。对这些携带者而言，预防性双侧乳腺切除术（BPM）可能是一个激进但有效的治疗手段。目前尚无随机试验或全面的大范围登记手段可以提供必要的数据，以用来建议这些携带者采取这一治疗手段。现有2种预防性的乳腺切除术，皮下切除和全部切除。这2种方法都可以同时或不同时做乳房重建。在皮下乳腺切除中，表层的皮肤和乳头－乳晕复合体都得到保留。对这2种术式而言，完全消除乳腺癌发生的可能性是不可能的，因为恶性肿瘤甚至可以在显微数量的残留乳腺组织中生长。有更多数量的乳腺组织在皮下乳腺切除术中被保留下来。初步数据显示BPM对BRCA基因突变携带者是有效的。在16年的随访后，Hartmann报告了18例接受BPM的BRCA1/2基因突变携带者没有发生乳腺癌。据估计，BPM可以使BRCA基因突变携带者乳腺癌发病危险降低85％～90％。如果对30岁的患者施行BPM，可以延长寿命3～5年，但BPM对 > 60岁的患者则没有意义。

    尽管BPM是有创性且不可逆的治疗方案，但进行过充分咨询的女性很少在接受BPM后表示后悔，并能够从罹患癌症的恐惧中解脱。她们中的绝大多数人又接受了乳房重建手术，从而使她们在性能力和身体外形方面与那些拒绝接受BPM的女性没有差别。由一个多学科小组对接受BPM的女性进行治疗是十分重要的。这个小组应该包括一名临床遗传学家、一名专业的临床乳腺疾病护理护士、一名乳腺外科医师，还有，如果有可能的话，还包括一名整形外科医师。