乳腺癌的高危因素

    除部分遗传性乳腺癌之外，绝大多数乳腺癌的发病无法用某一个病因来解释，而是体内外多种高危因素作用的结果。

    家族史与相关基因
    有一级亲属患乳腺癌的美国妇女其发生乳腺癌的概率较无家族史的高2～3倍，若一级亲属在绝经前患双侧乳腺癌的话，其相对危险度更是高达9倍。由此可见，乳腺癌家族史是重要的危险因素。

    有时乳腺癌可表现为家族集聚的特征，即父系或母系中至少有3个亲属患乳腺癌，同时有乳腺癌和卵巢癌家族史，有双侧和（或）早期乳腺癌的家族史。一般而言，家族集聚性的乳腺癌可分为两种形成机制：一种是由于多种基因的改变而导致乳腺癌的发生；另一种则是由于某一单击因突变而发生的遗传性乳腺癌。美国的研究认为，仅5％～10％的乳腺癌是由某种遗传基因突变引起的，如抑癌基因p53。其他的乳腺癌相关基因还有BRCA－1和BRCA－2基因。目前已证实在45％的遗传性乳腺癌和80％的乳腺癌伴卵巢癌的患者中有BRCA－1基因的突变。另一项研究显示，具有BRCA－1基因突变的妇女在50岁时发生乳腺癌的概率为50％，而至60岁时其概率可增加至80％，同时其卵巢癌的发生率也明显增加。BRCA－2基因突变的临床意义和BRCA－1相似，但和卵巢癌发生的相关性不大。

    生殖因素
    妇女的乳腺在青春期受卵巢激素的作用发育成熟，而乳腺细胞受每月体内激素水平的周期性变化以及妊娠期体内激素水平的升高而发生生理性的增生改变。这种细胞增殖分裂的形式于妇女绝经时终止。乳腺癌的发生与上述的多种生殖因素有着密切的关系。

    1）初潮年龄  初潮年龄小的妇女患乳腺癌的概率大，而大多数研究提示，初潮年龄与绝经前和绝经后的乳腺癌均有关系。按美国的经验，初潮年龄推迟1岁，其乳腺癌的危险度减少20％。初潮年龄小的育龄期妇女，其体内的激素水平较高，而月经周期较短，因此暴露于内源性激素环境中的程度较大，这可能是造成这部分妇女易患乳腺癌的主要原因。

    2）停经年龄  目前停经晚是乳腺癌的危险因素已被证实，据美国的资料，停经每推迟1年则增加乳腺癌的概率为3％。无论是初潮早还是绝经晚，实际上是妇女的月经史延长了。有资料报道，40年以上月经史者比30年以下月经史者发生乳腺癌的概率增加1倍。

    3）月经周期  月经周期的长短目前也比较一致地认为是乳腺癌的危险因素之一。研究发现20～39岁月经周期短的妇女发生乳腺癌的危险性大。这可能是因为短月经周期者的黄体期相对较长，而雌激素与孕激素在黄体期中均为高水平。月经周期较长，无论是否规则，都会降低乳腺癌的危险性。

    4）第一胎足月妊娠年龄  大量流行病学调查发现，未育妇女患乳腺癌的危险性要比生育过的妇女大，而妇女第一胎正常妊娠年龄越小，她一生患乳腺癌的概率也越小，但是这些危险性的差异主要体现在40岁以后诊断为乳腺癌的妇女中，而非年轻的乳腺癌病人。由于第一次足月妊娠可以导致乳腺上皮发生一系列变化而趋成熟，而成熟后的上皮细胞具有更强的抗基因突变能力。

    5）产次  研究发现高产次的妇女患乳腺癌的概率小。

    6）哺乳史  未哺乳妇女易得乳腺癌。这符合乳腺的生理与乳腺癌的发生学，同时能够解释乳腺癌发生率的地区间差异的现象。

    性激素
    乳腺癌危险因素多与体内性激素水平有着本质的联系，而动物实验更是证实了性激素可以促进乳腺癌发生的观点。

    1）雌激素  研究发现，绝经后妇女中患乳腺癌者较健康女性体内总雌激素水平平均高15％～24％。妇女停经后因种种原因进行雌激素替代疗法，但许多研究发现，补充外源性雌激素会增加患乳腺癌的机会。

    2）雄激素  雄激素增加乳腺癌的危险性可以通过直接的促乳腺癌细胞增殖的作用和间接通过转化为雌激素后再发挥作用。大部分研究的确证实了绝经后妇女体内雄激素水平与乳腺癌危险性的正相关性。

    3）催乳素  动物实验及大量基础研究提示，催乳素对乳腺癌的发生有促进作用，高水平的催乳素会增加乳腺癌的危险性。

    4）其他激素  胰岛素样生长因子（IGF－1）及其主要的结合蛋白IGFBP－3的水平与乳腺癌的关系已被作为多项流行病学研究的靶点，并显示它们与乳腺癌的发病有着正相关性。而雌三醇和孕酮则被大多数学者认为有保护作用。

    营养及饮食
    1）脂肪与高热量饮食  有证据显示，体重的增加与乳腺癌有关，尤其在绝经后。上海市的一项调查显示，妇女体型逐渐变胖者乳腺癌的相对危险度增加，以60岁左右的妇女为甚，增加10公斤体重，乳腺癌的危险性将增加80％。另外，少年时期高热量饮食使生长发育加速以及月经提前，从而导致中年以后体重的增加，最终会增加乳腺癌的发生。

    2）乙醇  据报道每天饮酒3次以上的妇女患乳腺癌的危险度增加50％～70％。
    3）纤维素  纤维素对乳腺癌和大肠癌都有抑制作用，研究发现少食蔬菜的妇女其患乳腺癌的危险性轻度增加。膳食中摄入的纤维素增加到每日20克，乳腺癌的危险性将降低15％。

    4）微量营养素  实验研究发现维生素A类物质对乳腺细胞有保护作用。国外报道，黄豆蛋白及其重要成分soilbin有明显的抑制乳腺癌发生的作用。

    其他环境因素
    1）电离辐射  放射线可能损伤机体的DNA，尤其在青少年时期。在日本长崎及广岛原子弹爆炸时的幸存者中乳腺癌发病率有增高趋势；产后乳腺炎接受放射治疗的妇女以及因胸腺增大而行放射治疗的女婴，以后乳腺癌的发病率亦增高。暴露于放射线的年龄越小则危险性越高。由于乳腺癌的发病与电离辐射有关，因此有人提出乳腺X线普查可能增加乳腺癌的危险性。

    2）药物  化学治疗药物在治疗肿瘤的同时，其本身也有致癌作用。其中烷化剂可诱导多种实体瘤，包括乳腺癌的发生。另外，多种治疗高血压的药物包括利舍平、酚噻唑、甲基多巴和三环类镇痛药有增加催乳素分泌的作用，因而可能增加乳腺癌的危险性。另一些药物，如阿司匹林等非类固醇类抗炎药被证实具有抑制大肠癌发生的作用，有人发现它们同样具有降低乳腺癌危险性的作用。

    3）体育锻炼  40岁以前适当运动可以减少乳腺癌的危险性，估计育龄妇女每周平均4小时的体育锻炼较不锻炼的妇女危险性减少60％。

    4）职业  研究结果显示，从事美容业、药物制造等职业的妇女乳腺癌的危险性升高。

    疾病因素
    一些疾病会增加乳腺癌的危险性，其中最有代表性的是2型糖尿病。另外，体内胰岛素水平与性激素结合球蛋白水平呈负相关，因此高胰岛素水平同时会导致高雌激素和雄激素水平。