细胞减灭术在卵巢癌综合治疗中的应用及前景

    细胞减灭术在卵巢癌综合治疗中的应用及前景
    国外医学妇产科学分册1999年第26卷第2期
    天津医科大学总医院　妇产科（300052）　瞿金新（综述）　糜若然（审校）

    摘　要
    自80年代以来，彻底的细胞减灭术加以顺铂为基础的联合化疗成为卵巢癌治疗的一种常规模式，细胞减灭术的彻底性是影响患者预后的重要因素之一，对卵巢癌复发者行再次细胞减灭术仍有一定的价值，但是要提高患者的生存率，更重要的是术后应有高效的化疗药物作为必要的补充治疗。对早期卵巢癌行腹膜后淋巴结切除的合理性及其意义尚有争议。

    关键词：卵巢癌　细胞减灭术　腹膜后淋巴结切除术
    卵巢癌是目前早期诊断率低而死亡率最高的一种妇科恶性肿瘤，70%～80%患者确诊时已属临床晚期。70年代初在卵巢癌晚期患者中开始施行细胞减灭术，改变了以往传统的外科观念，明显改善了患者的预后。近十多年的经验证实，对卵巢癌复发者行再次细胞减灭术仍有一定的价值。彻底的细胞减灭术加以顺铂为基础的联合化疗已成为当前卵巢癌治疗的一种常规化模式，细胞减灭术的彻底性也是影响患者预后的重要因素之一。

    细胞减灭术的应用及其进展
    所谓的细胞减灭术是指将原发灶及转移灶等所有肉眼可见的病灶彻底切除，使最大残存灶的直径＜2cm，该术式的理论依据是：可最大程度地减小肿瘤负荷、增强化疗药物的细胞毒作用、切除耐药细胞克隆而减少诱导耐药的发生、增强患者免疫力等。

    一、手术范围及目的
    手术是卵巢癌无可争议的首选治疗方法，但期别不同，手术范围和目的也有很大区别。对早期（Ⅰ～Ⅱα期）患者，手术范围为常规全子宫及双附件切除、大网膜切除等，同时应行腹水或腹腔冲洗液细胞学检查、盆腹腔全面探查及多部位活检、腹膜后淋巴结切除，其目的在于切除所有肉眼可见病灶并行确切分期。目前对早期卵巢癌患者是否行常规阑尾切除术尚有争议，Bese等[1]认为早期卵巢癌患者行阑尾切除术无太大意义，且不影响最后分期。对晚期（Ⅱb～Ⅳ期）患者，目前尚无模式化规范可循，手术范围包括盆腹腔内各脏器的癌灶及腹膜后淋巴结等，已大大超越了妇科手术的领域，其目的主要为最大限度地缩小术后残存灶的数量和体积，使更多G0期细胞进入增殖周期，改善血液供应，提高化疗敏感性。

    细胞减灭术涉及妇科、普通外科和泌尿外科等多科手术操作，手术范围大、难度高、时间长、失血多。近年来，随着术者手术经验的积累和手术技巧的提高，借助于各种新型的手术辅助设备，使细胞减灭术的成功率和安全性都大为提高，术后并发症和病死率明显减低。Eisenkop等[2]的回顾性分析认为大多数患者彻底的细胞减灭术在技术上是可行的，但应遵循个体化及综合考虑的原则，如果患者身体状况不能胜任长时间的手术及麻醉，则不应一味追求手术的彻底性，而如果考虑肠管或某实质脏器转移灶的切除会使细胞减灭术更加彻底，则应行切除。以往由于手术技术和条件的制约，使膈肌转移灶成为手术的盲区，随着新技术如氩气凝固、CO2激光及Cavitron超声外科吸引器等的问世，使一些常规细胞减灭术无法涉及的部位得以切除，从而扩大了手术范围。其中Cavitron超声外科吸引器的应用最为引人注目[3，4]，在分离组织过程中可不损伤富含胶原纤维的组织，尤其在膈肌表浅的直径1～2cm微型灶的切除中充分发挥其选择性高、出血量少、安全性高等优点，但对累及肌层的较大病灶，则仍需行手术切除，术中应注意避免穿通而造成气胸。以往对低位直肠转移灶的处理中，在切除转移灶的同时须行永久性结肠造瘘，给患者造成极大的精神压力和不便，如今对受累的直肠及乙状结肠转移灶切除后，直肠远端＜8cm的低位直肠转移可用直肠吻合器，在切除病灶的同时直肠吻合而无须结肠造瘘，从而提高了患者的生存质量。

    二、早期卵巢癌患者腹膜后淋巴结根治性切除的必要性及其意义
    卵巢的淋巴引流很复杂，大部分经骨盆漏斗韧带引流至腹主动脉旁淋巴结，部分可经卵巢固有韧带、阔韧带上部此流到骼组淋巴结。晚期患者腹膜后淋巴结的转移率及其切除对患者预后及复发的影响已日益受到重视[5，6]，而对早期患者是否行根治性淋巴结切除尚有不同意见。

    回顾肿瘤治疗方法的发展，由于受当时对肿瘤病因及其生物学性质与行为认识程度的影响，肿瘤曾被认为是局部病变，能经手术切除而治愈，后来人们发现肿瘤可经淋巴系统转移到区域淋巴结并可出现复发，于是手术的范围在原有的基础上将区域淋巴结的切除也包括进来，目前已将淋巴结是否出现转移作为手术分期、估计患者预后和决定治疗方式的基础。切除受累淋巴结的目的在于减轻负荷、减少抑制性肿瘤抗原的产生等[7]。

    随着肿瘤免疫学的飞速发展，许多研究证实在肿瘤特异性免疫反应中，T细胞对MHC分子上靶肽的识别非常重要，但这还不足以激活T细胞，还需要有由一种或多种必须分子产生的共刺激信号的刺激才能使T细胞活化，在缺乏共刺激信号时，T细胞仅能部分激活而且最终将出现抑制。大多数实体瘤缺乏这种共刺激信号，因此缺乏共刺激信号而不能有效激活T细胞是肿瘤逃避免疫攻击的重要的机制之一。已有许多学者对肿瘤发展不同阶段的免疫状态进行了系统的观察研究[8，9]，结果发现在肿瘤早期区域淋巴结处于激活状态，而随着肿瘤的进展，则出现特异性免疫耐受。因此，在卵巢癌晚期切除已受累而无功能的淋巴结，可减低肿瘤诱导免疫抑制的发生，在临床观察中曾有报道在卵巢癌Ⅲ期患者，腹膜后淋巴结的切除后，其5年实际生存率为53%，而未行腹膜后淋巴结切除者，生存率仅为13%。由引可见，腹膜后淋巴结的转移与患者预后关系密切，而腹膜后淋巴结的切除可使患者5年生存率大为提高[2]。

    多项临床研究支持在早期卵巢癌应行腹膜后淋巴结切除术，因为即使是早期卵巢癌，也有10%～20%的腹膜后淋巴结转移，而阳性淋巴结的切除本身是一种有效的治疗手段，对提高5年生存率有重要意义，而且可以准确分期，以免因仅行粗略检查而将晚期卵巢癌误诊为早期，甚至导致治疗不足。有研究认为腹水细胞学检查阳性及双侧卵巢均受累与淋巴转移有关[10]，因此在卵巢癌早期患者，尤其是Ⅰc期以上者，应常规行腹膜后淋巴结的探查与切除。但持否定观点者认为，肿瘤是一种涉及复杂的宿主-肿瘤间相互作用的系统性疾病，局部治疗上的差异并不会影响患者的生存率，淋巴结转移只能作为判断预后不良的最佳指标，切除淋巴结并不能改善患者的预后，而且会破坏免疫系统的完整性，此外长期观察发现卵巢癌复发大多发生在腹腔内而极少出现在腹膜后，在所有腹腔内病灶彻底切除而仅残瘤腹膜后淋巴结病灶者，复发产生的机制及腹膜后淋巴结切除的意义需进一步深入研究。因此主张对腹膜后淋巴结未受累者可仅行活检以作为预后评价的依据，而不应行根治性淋巴结切除。

    卵巢癌的二次探查术
    目前，临床用于卵巢癌随访和常用方法如B超、CT、MRI等无不能发现盆腹腔内＜2cm的病灶，而血清CA125的水平也不能反映残存癌灶的变化，腹腔镜检查则由于手术粘连而影响其对盆腹腔内各部位的观察，更不能明确腹膜后的情况，二次探查术恰好弥补了上述方法的不足而逐渐成为卵巢癌综合治疗的一部分。二次探查术的重点应了解腹腔内及腹膜后残存的癌灶经常规化疗后是否完全消失或消失后又复发、是否持续存在或继续发展，为停止化疗提供靠的客观依据，同时还可对仍有病灶者行再次细胞减灭术。对腹腔内未发现病灶者，可在肿瘤转移及复发的高发区如阴道残断、结肠侧沟、结肠肝区及脾区、膈肌等部位进行多点活检，此外还应注意对盆腔及腹主动脉旁淋巴结进行活检，因为有近20%的残存病灶位于腹膜后，只有腹腔内及腹膜后均未发现病灶者才能确定为完全缓解。Baiocchi等[11]回顾性研究了58例临床完全缓解、CA125正常的患者行二次探查术并行腹膜后淋巴结切除，发现淋巴结转移率为25.8%，甚至在原为Ⅰ期的患者也有22.2%的淋巴结转移，这说明在早期患者仅行腹膜后淋巴结探查及活检是不够的，常规化疗对淋巴结转移灶的作用不敏感，在缺乏有效阻止腹膜后病变扩散的治疗方法的情况下，在首次手术时行系统性淋巴结切除仍是提高患者预后的有效方法。近来的研究行腹膜后插管化疗取代腹腔内化疗，认为可提高疗效，尤其是有腹膜后淋巴结转移者，但远期疗效尚需进一步观察。同时该研究还发现，在二次探查术中行系统性淋巴结切除者，其长期生存率似乎与淋巴结是否发生转移无关，而只与腹腔内是否有病灶存在有关，即腹腔内无残留病灶者，无论有无腹膜后淋巴结转移，其5年生存率均相同，但却明显高于腹腔内有大块病灶者[11]。

    二次探查术有助于评价卵巢癌患者的预后，甚至在某种程度上改善预后，有报道二次探查术为阴性者占40%，镜下阳性者为20%，大体阳性者为40%。在三组患者中，无瘤生存率分别为70%、24%、17%。二探术中能将可见肿瘤切除者存活率明显优于不能切除者。
    卵巢癌复发患者的再次细胞减灭术
    卵巢癌的复发和耐药是当今治疗的重点和难点，再次细胞减灭术对复发患者预后是否有积极的意义？有观点认为卵巢癌复发者再次细胞减灭术的效果不佳，患者预后很差，而另一种观点则认为再次细胞减灭术不仅可缩小癌灶的敏感性，而且可切除耐药部分，提高化疗的敏感性。再次细胞减灭术的彻底性是提高患者5年生存率的重要因素之一，再次细胞减灭术后残存灶为微型病灶者，5年存活率为51%，残存灶＜2cm或＞2cm者存活率均低于10%，因此不要轻易放弃二次手术的机会。但这种作用是由于彻底的再次细胞减灭术本身所产生的，还是仅反映了肿瘤自身生物学行为的差异，还有待深入探讨。Buller等[12]在对卵巢癌复发患者的治疗中发现，在治疗后2年以上复发者很象一种新发的肿瘤，对以顺铂为基础的化疗非常敏感，通过对原发肿瘤及复发肿瘤进行p53突变分析、X染色体灭活方式测定、微卫星不稳定性检测等发现这些晚期复发的卵巢癌可能是来源于腹腔的又一种原发性肿瘤而非原肿瘤的再生长。因此，对卵巢癌的复发机制需要进一步的研究。

    细胞减灭术在卵巢癌综合治疗中的地位、应用及前景
    晚期卵巢癌的治疗应注意个体化和综合治疗的原则，彻底的细胞减灭术是卵巢癌综合治疗基础，多年来的实践证明细胞减灭术对Ⅲ期卵巢癌的治疗作用肯定，但对Ⅳ期患者细胞减灭术并不延长生存期，但在Curtin等[13]对97例Ⅳ期卵巢癌的研究中发现，41例有恶性胸水者中21例细胞减灭术彻底，51例其它部位转移者（包括肝转移20例）中有20例手术将病灶切净，这些手术彻底者的中位生存期为40个月，提示Ⅳ期患者行减灭术可改善患者的预后。Del campo等[14]对晚期卵巢癌经细胞减灭术及化疗治疗后的长期随访观察中认为，首次细胞减灭术的彻底性及分期是晚期患者最为重要的预后影响因素。

    尽管细胞减灭术在晚期卵巢癌治疗中处于重要地位，但患者的预后最终取决于肿瘤本身所固有的生物学特性，尤其是肿瘤组织对化疗药物的敏感性。在应用顺铂化疗前，晚期卵巢癌的4年生存率仅为9%，而以顺铂为基础联合化疗却使晚期卵巢癌患者的生存率大为提高。这一事实说明改善卵巢癌疗效的根本方法不是提高技术去追求细胞减灭术的彻底性，因为广泛的手术并不能控制隐性转移性，而隐性转移灶的存在正是引起复发和治疗失败的重要原因。凭借目前的手术技术及条件，再次细胞减灭术的成功率较以往有很大提高，但术后如果没有高效的化疗药物支持，单纯扩大手术范围，对改善患者预后的意义有限。目前除常规静脉化疗外，还有选择性区域化疗、腹腔内及腹膜后淋巴化疗等，在增加疗效的同时还减轻了全身的毒副反应，而且由于许多升高的白细胞的药物、减轻化疗反应的药物的问世，为化疗的成功提供了保证。但目前仍缺乏有效的二线化疗药物，研究较多的如拓朴肯特（TPT）、喜树碱Ⅱ（CPT-Ⅱ）、异环磷酰胺等虽取得一定效果，但仍不尽人意，从而严重影响了复发及耐药患者的治疗。

    在卵巢癌的综合治疗中，免疫治疗正方兴未艾，多种特异性与非特异性免疫治疗以其增强机体免疫力、阻止肿瘤生长、杀伤及清除肿瘤细胞、减少复发及提高疗效等方面的作用而应用于临床，成为重要的辅助治疗方法。通过辅助性细胞因子旁分泌途径或通过基因转导共刺激分子也是很有希望的辅助治疗方法。Burke等[15]对IFN-γ的观察发现，IFN-γ可诱导卵巢癌细胞凋亡而抑制肿瘤细胞生长。

    小结
    当前，细胞减灭术在卵巢癌综合治疗中仍处于重要地位，是其他治疗的基础，提高手术技巧、改进手术方式使患者的生存质量有了极大的提高，但多年的结果证明卵巢癌患者的5年生存率仍徘徊在30%左右，无法进一步提高。原因是因为手术本身只是针对那些肉眼可见的病灶，因此治疗的重点是全身治疗与局部治疗相结合，近年来的临床实践也证明化疗与手术治疗越来越具有同等重要的地位。