卵巢癌介路治疗

114　卵巢肿瘤疫苗　主要包括以抗原为基础的疫苗和完整的细胞疫苗。以肿瘤特异抗原、肿瘤相关抗原、病毒相关抗原等多肽作为肿瘤疫苗具有产量高、生产价格低且通常无毒性等优点。癌基因、前癌基因及变异的抑癌基因产物也有可能作为多肽疫苗应用。HER2 /neu是目前研究较多的抗原, Ⅰ期临床观察中HER2 /neu肽疫苗可以诱导较持久的T细胞免疫反应,并发现也可诱导出针对原始疫苗之外HER2 /neu蛋白其他表位的免疫反应,提示肿瘤细胞溶解后内源性HER2 /neu蛋白作为抗原被加工呈递而引发更广的T细胞免疫。肿瘤细胞疫苗如经各种方式处理或修饰、灭活的自体卵巢癌细胞,经各种抗原共培养或将肿瘤相关抗原基因转染的自体DC等,是一种很有希望的治疗策

　　除选择肿瘤抗原作为治疗靶点外,用抗血管内皮生长因子(VEGF)抗体来抑制VEGF活性,是较有特色的研究,可通过抑制肿瘤血管生成而达到治疗肿瘤的目的。由于该方法很少产生耐药性,毒副反应少,可长期用药或与几种抗血管药物或与其他抗肿瘤药物联合应用,在卵巢癌临床观察中已取得了良好的疗效[ 4 ]。
　　113　抗体治疗　随着近年来抗体制备技术和其他相关学科的发展,应用抗体治疗卵巢癌再次成为研究的热点。目前国内外研究多采用基因工程小分子抗体,这类抗体穿透性强,易于在基因水平进行改造。除直接针对肿瘤组织的抗体治疗外,小剂量鼠单克隆抗体(MAb)作为肿瘤疫苗在临床观察中也取得了令人鼓舞的结果[ 3 ] ,而且由于所需剂量低,不会引起毒副反应。这种针对卵巢癌患者血循环中CA125的MAb B43113可诱导抗MAb B43113 可变区的抗体和CA125抗体,产生免疫反应的患者存活率得到提高。MAbB43113与CA125形成的免疫复合物可增强其免疫原性,有利于抗原的加工和递呈,促进体液免疫和细胞免疫反应;还可能通过启动免疫网络,诱导机体产生的抗2MAb B43113可模拟CA125抗原,诱导针对CA125的抗独特型反应。
　　112　CA125在卵巢癌免疫治疗中的意义　随着近年来对CA125的结构和生物学功能的深入研究[ 2 ] ,使之作为卵巢癌免疫治疗的靶点再次受到关注。明确CA125氨基酸序列和空间结构有助于鉴别可被CD8 + CTL和CD4 +辅助T细胞识别的表位,从而开发出更有效的卵巢肿瘤疫苗或基于树突状细胞(DC) 的免疫治疗。CA125的结构特征提示,CA125可能具有抑制自然杀伤细胞、干扰DC成熟的作用;CA125还调控galectin21的分泌、转运和表达,后者可抑制活化的T细胞分泌IL22并诱导其凋亡,表明CA125参与卵巢癌的免疫逃避机制。上述研究无疑有助于设计更为切实有效的免疫治疗方案。
　　丝氨酸蛋白酶是近年来发现的一组卵巢癌抗原,在卵巢癌的侵袭与转移过程可能具有重要作用。这组抗原包括hep2sin、多种肿瘤相关分化表达基因产物( tumor2associated dif2ferentially exp ressed gene p roduct, TADG)等,广泛表达于多种病理类型的卵巢癌,但在正常卵巢或其他成人组织几乎不表达,是较为理想的治疗靶点。而MAGE和GAGE抗原过度表达于对紫杉醇和阿霉素耐药的卵巢肿瘤细胞系,可用于晚期耐药患者理想的辅助性免疫治疗。此外, SEREX分析成为近年来寻找肿瘤相关抗原的有效手段,其优点在于鉴别到的肿瘤相关抗原具有免疫原性。通过该方法对晚期卵巢癌患者血清进行筛查, 已发现TOP2A、HOXB6、DDB5等高度表达于卵巢肿瘤的抗原,但由于晚期卵巢癌患者处于免疫抑制和免疫耐受状态,针对这些抗原产生的抗体可能没有保护作用,尚需确定T细胞是否可以对其产生免疫反应。
　　111　鉴别新的卵巢肿瘤抗原　寻找特定高表达于卵巢癌组织的抗原对于提高免疫治疗的靶向性具有重要意义[ 1 ]。
　　1　免疫治疗随着免疫学和分子生物学的发展,各种免疫治疗策略不断出现,如提高机体的免疫识别能力(或提高肿瘤抗原的免疫原性)和免疫介导的肿瘤杀伤能力(免疫反应性) 。目前研究已涉及肿瘤疫苗、细胞因子、各种抗体及淋巴细胞等多种主动免疫治疗和被动免疫治疗策略,其中细胞因子和过继性体外致敏淋巴细胞治疗对微小残余病灶具有一定的治疗作用,但仍须寻找能够诱导有效的免疫反应并显着改善临床结局的治疗方法。近年来的研究热点集中在以下几方面。
　　卵巢癌的病死率居妇科恶性肿瘤首位,由于起病隐匿,70%以上的患者就诊时已属晚期。虽然在接受传统方法治疗初期会有反应,多数患者终将复发或对化学治疗药物产生耐药,因此,探索新的治疗方法对于改善卵巢癌患者临床结局具有重要意义。随着基础研究的不断深入,包括免疫治疗和基因治疗的卵巢癌生物治疗作为肿瘤治疗的第四种模式日益受到重视,成为传统手术治疗和化疗的有力补充,显现出极具潜力的发展前景。

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