结直肠癌研究新进展

结直肠癌专场，在管忠震教授、王金万教授和王杉教授的主持下，来自美国Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎｉｃ Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ的Ａｘｅｌ Ｇｒｏｔｈｅｙ、英国利物浦皇家医院的Ｇｒａｅｍｅ Ｐｏｓｔｏｎ以及国内知名专家季加孚教授、沈琳教授、张力教授和林锋教授分别就“结直肠癌化疗新进展”和“结直肠癌肝转移的治疗新策略”两个专题作了精彩演讲。

什么是理想的

结直肠癌化疗方案

Ｇｒｏｔｈｅｙ教授对近年来７组晚期结直肠癌Ⅲ期临床试验进行了荟萃分析。研究发现，患者中位生存期与是否曾使用过５－ＦＵ／ＬＶ、伊立替康和奥沙利铂（乐沙定）的化疗密切相关。他们的研究认为，在不同阶段尽量给予复发转移性结直肠癌患者使用上述三类药物的机会，可有效延长患者的生存期。根据Ｎ９７４１的研究结果，ＦＯＬＦＯＸ４（乐沙定、５－ＦＵ／ＬＶ持续滴注和静脉推注）和ＩＦＬ（伊立替康、５－ＦＵ／ＬＶ持续滴注）不仅可以有效延长患者的疾病中位进展时间（ＴＴＰ）和中位生存时间（ＯＳ），而且可以使３．３％ （２４／７９５例，其中ＦＯＬＦＯＸ４组１１例，ＩＲＯＸ组１１例，ＩＦＬ 组２例）的患者在化疗后可以接受转移灶切除术，这部分患者的中位ＴＴＰ为１８．４个月?中位ＯＳ达４２．４个月。而且从Ｎ９７４１研究结果可以看出，静脉推注 ５－ＦＵ／ＬＶ发生严重Ⅲ～Ⅳ度腹泻和中性粒细胞缺乏的危险显著高于持续滴注５－ＦＵ／ＬＶ，故而目前鼓励在复发转移性结直肠癌应给予持续滴注５－ＦＵ／ＬＶ。

ＭＯＳＡＩＣ研究是一项大型、国际性、随机Ⅲ期临床试验，主要目的是评估在结直肠癌根治切除术后接受标准方案５－ＦＵ／ＬＶ联合或不联合乐沙定化疗对患者肿瘤复发时间的影响。研究结果显示，以乐沙定为基础的ＦＯＬＦＯＸ４方案可使Ⅲ期结直肠癌术后患者３年无病生存率达到７８．２％，与以往ＬＶ５ＦＵ２方案（３年无病生存率为７３．３％）相比，加入乐沙定的ＦＯＬＦＯＸ４方案使术后复发风险降低２４％，这一数字意味着将有大量患者的生命被挽救。

Ｘ－ＡＣＴ研究是将卡培他滨单药和Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎｉｃ 方案（即５－ＦＵ推注方案）对比用于ＩＩＩ期结肠癌的辅助化疗。该临床研究表明，卡培他滨至少与５－ＦＵ推注的效果相当。在欧洲也被推荐用于ＩＩＩ期结肠癌的辅助化疗。

为了回答转移性结直肠癌的一线治疗究竟选择ＦＯＬＦＯＸ或ＦＯＬＦＩＲＩ这一问题?法国Ｔｏｕｒｎｉｇａｎｄ等将２２０例晚期结直肠癌患者随机分组?１０９例接受了ＦＯＬＦＩＲＩ 一线治疗?进展后给予ＦＯＬＦＯＸ ６解救治疗；１１１例接受ＦＯＬＦＯＸ ６一线治疗?进展后给予ＦＯＬＦＩＲＩ二线解救治疗。研究结果显示，两组病例的缓解率相似，生存期也相似，分别为２０．６个月和２１．５个月。由此认为，含乐沙定的ＦＯＬＦＯＸ６与ＦＯＬＦＩＲＩ方案均可以作为治疗晚期结直肠癌的一线方案。但是，值得注意的是，该研究中一线ＦＯＬＦＯＸ６组二次手术的机会大大提高（ＦＯＬＦＯＸ６组２２％? ＦＯＬＦＩＲＩ组１０％?Ｐ＝０．０２）。

综上所述，由ＦＯＬＦＯＸ化疗方案带来二次手术机会的利益不容忽视，这给更多的晚期患者带来了长期生存的希望。

抗体靶向治疗联合化疗

抗体靶向治疗近年来取得飞速发展，近年来最为成功的结直肠癌靶向治疗药物为针对表皮生长因子受体?ＥＧＦＲ?的单克隆抗体Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ（Ｃ２２５）和针对血管内皮生长因子 ?ＶＥＧＦ?的单克隆抗体Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ。但总的来说，抗体单药治疗的效果较差，与化疗药物联合使用是目前国际上较为认可的提高抗体疗效的措施。

Ｅ３２００研究是一项随机Ⅲ期临床研究，比较了乐沙定、氟尿嘧啶和亚叶酸钙联合或不联合ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ与单用ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ对二线治疗转移性结直肠腺癌患者的疗效。入组８２９例患者。该研究表明，同单纯接受ＦＯＬＦＯＸ４化疗方案的患者相比，接受ＦＯＬＦＯＸ４联合ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ的患者死亡危险降低了２６％，两组患者中位总生存期分别为１２．５个月和１０．７个月，有显著差异，联合治疗组中位总生存期提高了１７％。

因此有些学者认为，对某些可望治愈的结直肠癌患者可以一线采用抗体联合化疗，但由于费用昂贵，大多数患者可能无力承受。

处理结直肠癌肝转移的

多学科协作策略

本次会议的另一个重要议题是对结直肠癌肝转移手术治疗适应证的探讨。根据传统手术标准，结直肠癌肝转移的手术切除率可能不足１０％。Ｄｒ． Ｇｒａｅｍｅ Ｐｏｓｔｏｎ在报告中认为，结直肠癌肝转移手术指征可以放宽，所有临床认为可以安全切除的肝转移灶均可以手术切除，这一举措可能会使结直肠癌肝转移手术率提高２倍以上。

近年来，新辅助化疗的概念开始进入结直肠癌肝转移的治疗领域。最初认为无法切除的患者通过化疗可能得以手术切除。Ａｄａｍ等进行的研究表明，采用乐沙定、５－ＦＵ／ＬＶ新辅助联合化疗方案后再手术切除的患者，５年生存率可达３４％，１０年生存率达２０％，这一结果与诊断时即可行手术治疗患者的生存率类似。

Ｇｉａｃｃｈｅｔｔｉ等进行的另一项研究表明，１５１例最初无法手术切除的结直肠癌肝转移患者接受５－ＦＵ／ＬＶ联合乐沙定新辅助化疗方案后，７７例患者获得手术机会，其中５８例获得肉眼完全切除。手术患者的中位生存期达４８个月，５年生存率达５０％。

Ｐｏｓｔｏｎ教授总结了以乐沙定为基础的新辅助化疗在无法切除的肝转移患者中的作用，结果显示，乐沙定可使１５％～５０％的无法切除的肝转移患者有接受根治性手术的机会（见图２），同时发现，患者对术前化疗的反应可以预测手术是否成功。

Ｐｏｓｔｏｎ教授指出，鉴于目前尚未对肝转移最佳治疗达成共识，但又需要将最新循证医学证据应用于临床实践，因此需要建立１个决策模型，以识别可接受手术治疗的肝转移患者，并针对患者的个体化病情，制定合理的治疗方案。Ｏｎｃｏｓｕｒｇｅ决策模型由此而产生。Ｏｎｃｏｓｕｒｇｅ决策模型由赛诺菲－安万特公司赞助，它向肿瘤专科医师建议如何处理结直肠癌肝转移患者，哪些患者需要转由专科医师处理。Ｐｏｓｔｏｎ教授是Ｏｎｃｏｓｕｒｇｅ的发起者之一。

乐沙定是Ｏｎｓｕｒｇｅ决策模型的核心，因为同单用５－ＦＵ／ＬＶ相比，乐沙定联合５－ＦＵ／ＬＶ可使肿瘤缓解率更高。以乐沙定为基础的新辅助化疗能使相当一部分最初无法手术切除的患者得以手术切除?从而获得长期生存。

张力教授就“乐沙定特殊不良反应及其处理”作了详细的报告，张力教授指出，草酸是引起乐沙定临床使用时出现神经毒性的重要原因，为此，赛诺菲公司作为乐沙定的原研厂家，制定了乐沙定产品配方中游离草酸的含量标准（低于０．３％）?乐沙定严格按照该标准，其草酸浓度远远低于０．３％。为了有效预防神经毒性的发生，应做好病人避免冷刺激的宣教工作。也可采取“停停打打”的策略。关于乐沙定的过敏反应极少，达３／４级的低于１％?其发生的中位时间约７周期，过敏症状和其它铂类药物过敏症状相似，轻度的常在停药后消退，有关乐沙定的脱敏方案已成功进行。

季加孚教授、林锋教授、沈琳教授就国内外结直肠癌肝转移的新辅助化疗的病例和经验进行了分享。三位教授认为，新辅助化疗已达成共识，方案必须安全有效，为手术提供耐受空间。但在国内，需要发动多学科的协作获得有意义的循证医学数据。